事件相关电位P300及其在临床中的应用

易雪岚(综述)，冒 青(审校)

(遵义医学院附属医院小儿内科，贵州遵义 563099)

目前，人们主要依靠各种量表进行神经心理测试，作为对认知及其智能损害检测的传统方法，进而从感知行为推测其高级认知功能，但是量表检测主观性强、耗时长，受年龄、文化程度影响大，常规应用有一定的局限性。相比之下，事件相关电位检测具有测试时间较短，病人容易接受，不需病人语言、文字及动作配合等优点，做为一个客观、无创、可重复的电生理指标，为评价认知功能提供了一种客观、可行的检测手段，其临床应用并逐渐成为儿科、神经精神科、老年科及心理学科等的研究热点。事件相关电位在评价疾病认知障碍及药物治疗对认知损害具有重要的临床意义，现就事件相关电位P300的临床应用研究进行综述如下。

1 事件相关电位

1.1 事件相关电位(event related potentials ERP)20世纪60年代，由Sutton首先提出，是指给予人体神经系统特定刺激，或使人体大脑对刺激信息进行正性或负性加工，在该系统与脑的相应部位所产生的能够检测出的，与刺激有相对固定时间间隔(“锁时关系”)及特定位相的生物电反应［1］。通过平均叠加技术从头颅表面记录到的一系列脑电波，利用固定刺激反应的“锁时关系”，提取出ERP成分［2］，从而反映认知过程中大脑的神经电生理改变。

1.2 ERP在认知研究中有以下特点:①无创性;②时间分辨率高，精确度可达到毫秒(ms)级;③外显的行为反应并不是必需的，可测量“隐形”的加工过程;④通过ERP记忆效应的头皮分布可探索不同实验条件所诱发不同神经活动的脑机制等，因此被称为“观察脑高级功能的窗口［1－2］”。

1.3 ERP构成不仅受到物理特性的外源性成分影响外，而且受到物理因素影响的内源性成分影响，如P300等，它是ERP中的晚期正向波(潜伏期在300ms左右)为信号加工的特有电位，是在脑诱导电位中研究的一个重大发现，目前医学界很关心这一指标。作为其内源形成分的P300是ERP中最典型、最常用的成分，与被试的精神状态和注意力有关，所以不仅能反映认知过程中大脑神经电生理的变化，还反映注意、识别、比较、判断、记忆、决断等心理活动，已经成为研究脑认知活动的重要指标，其潜伏期反映对刺激物评价或归类所需要的时间即反应速度，随作业难度的增加而延长，而波幅反映了心理负荷的量，即被试投入到任务重的脑力资源的多少［3］。

1.4 P300的检测必须要随机变成刺激序列(两种或两种以上刺激)，且要求受试者对其中出现概率低的刺激(即靶刺激)做出反应，因此需要思维活动参与其中，它反映的是从刺激到大脑对信息加工的全过程。因此，P300是在研究事件相关电位和认知过程中应用最广泛的成分［4］。

1.5 P300起源为多源性，可起自额叶、颞叶、边缘叶、顶叶、海马等，国内外报道甚多，但目前尚无一致见解。总之，P300是反映大脑的高级心理活动，不可能由其某一局部功能单独完成，而需要整个大脑共同活动的结果，大脑各个部位在不同情况下起着不同的作用。近年来越来越受到国内外学者的关注，并在癫痫、多动症、抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症等疾病的研究中得到广泛应用。

2 临床应用

2.1 儿童注意缺陷多动障碍(ADHD)ADHD是儿童时期常见的心理行为问题之一，主要表现为与其年龄不相适应的注意力不集中、坐立不安和冲动行为，可导致患儿成绩下降、家庭关系紧张及社交受限等情况［5－6］。ADAH多为轻微脑损伤，临床缺乏特异性神经病学体征，其诊断以病史、观察及家长和教师报告为主要依据，临床医师用量表分析症状，难免带有主观性。P300主要反映在注意基础上的理解、判断等认知过程，是评价患者认知障碍程度、疗效的指标和评价被检查者注意力和合作程度的可靠指标［7］，可为ADHD儿童客观诊断依据。其表现为:P300基本波形变异较大，且重复性差;靶刺激 P300潜伏期明显延迟;在 P300检测中ADHD组计数失误率明显高于对照组［8］。P300潜伏期延长，可能与ADHD患儿出现注意力、记忆力缺陷和信息加工过程缓慢，对刺激的接受、处理以及反应等认知功能障碍有关。因此，通过事件相关电位P300潜伏期测定能初步反映ADHD儿童存在认知功能障碍，进而为诊断儿童ADHD提供重要诊断依据［9］。

近年来的研究［10－12］表明事件相关电位 P300提示ADHD儿童存在不同程度的认知功能障碍，且与注意力缺陷程度呈正相关，研究发现，他们并不是注意力的缺乏，而是由于注意资源和注意分散的不适当分配所致，而不能在给定的任务中集中注意力，容易对新事物及刺激分心。以美国精神障碍疾病诊断和统计手册(DSM－IV)为诊断标准，美国学龄儿童ADHD患病率为3% ～5%，我国为3%～10%，美国男童患病率是女童的4～9倍，我国男童患病率则是女童的3倍［13］。ADHD如不及时诊治，除了出现成绩下降等，还可能出现逃学、偷窃等行为问题。目前国内尚无报道将P300作为一项常规诊断及治疗中检测患儿认知功能障碍的方法，因此，为了全面及时的诊断ADHD，临床医师应积极开展P300检测，将患儿的临床表现与P300试验等多种方法相结合，尽早的诊断并进行有效的治疗。

2.2 癫痫 癫痫是最常见的神经疾病之一，是一种反复发作性疾病，其发作时由于神经元的异常放电所致。脑的异常电活动是导致脑损伤的基本病因，发作时肌肉抽搐，伴有循环及呼吸功能的紊乱，可导致脑的代谢障碍，频繁发作对神经元的损伤产生累加作用，可造成其结构改变导致认知功能改变。据调查，我国癫痫的发病率为78～182/10万人，人群累及患病率为7‰，多数癫痫在儿童期发病，很多癫痫仅见于小儿［14］，其中认知功能障碍损害是癫痫常见的伴随症状，癫痫患者认知功能障碍的发病率成人约为15%，儿童发病率约为27.7%［15］，认知障碍降低患者生活质量，导致患者社会适应力降低，给家庭和社会造成了较大的负担。随着医学的发展和人们对生活质量的追求，越来越多的研究重点放在癫痫患者的认知功能损伤的早期诊断、早期干预治疗以及抗癫痫药物所致认知功能上。目前，事件相关电位作为判断癫痫认知功能方面已获肯定［16－18］，存在认知功能障碍的患者P300变异为潜伏期延长，波幅降低，说明癫痫患者在对听觉信息加工时，大脑对刺激进行分类、编码、识别的速度缓慢，且对有效资源动员程度低，故癫痫患者存在认知功能障碍尤其是存在潜在认知功能障碍时可通过P300反映出来。

口服抗癫痫药物(AEDs)是癫痫治疗的首选方法，口服抗癫痫药物治疗是一个长期过程，AEDs在控制痫性发作、减少继发性认知功能障碍的同时也会引起新的或其它类型认知功能障碍，包括易疲劳和思维缓慢、记忆力和注意力障碍、情绪和行为异常等。目前已有研究报道传统抗癫痫药对认知功能的损害作用［19－20］。Arif等［21］比较各种抗癫痫药对认知功能的影响，认为苯妥英钠、奥卡西平及托吡酯对认知功能影响较大，而丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平及加巴喷丁等影响较小，该结果与国内研究报道一致［22－23］。因此，通过P300检测癫痫患者服药前后认知功能变化，选用对认知功能较小的药物治疗，对患者的智能值有不同程度的提高，从而改善患者生存质量。

2.3 抑郁症 它是一种精神疾病，以显著而持久的情绪低落、兴趣减退为主要的临床特征。近年来，国内外脑功能的研究发现［24］，抑郁症患者除存在情绪的抑郁及沮丧外，还普遍存在情绪障碍以外的认知功能损害，主要有执行功能、记忆力及其注意力的下降，特别是以执行功能障碍为特征的前额皮层最为明显。目前对抑郁症存在的认知功能障碍主要有2种观点:①抑郁症患者的认知功能可能是独立于抑郁症状之外，即抑郁发作虽然可以通过及时干预得到有效的控制，但是其认知功能障碍仍可存在［25］，这也是抑郁症患者即使处于缓解期内仍然不能回复正常社会功能的主要原因之一;②抑郁症患者的认知障碍是特质性及状态性并存的［26］。

国外学者探讨抑郁症患者的认知功能曾采用不同神经心理学测试方法，结果发现，他们认知损害范围较广泛，其中急性期的认知功能障碍主要表现在执行能力、注意力、学习、记忆和精神运动速度等多个方面［27］。因此，用于评定认知功能的事件相关电位P300对抑郁症的检测有很大的意义。P300改变的机理:抑郁症患者长期处于缺乏内在动力状态，持续情绪低落、紧张焦虑，最终导致大脑皮层对各种刺激信息的认知加工(注意、理解、判断、分析及记忆等)能力减弱出现异常，潜伏期延长、波幅降低［28－29］。吕望强等［30］研究发现当抑郁症患者临床症状缓解后P3靶潜伏期和波幅、听觉诱发电位的P2潜伏期和波幅以及脑干听觉反应中的潜伏期和波幅随之恢复，提示抑郁症患者的损害指标是状态性指标。且国内研究及国外研究［31－33］一致表明抑郁症患者治疗后P300潜伏期缩短、波幅升高，说明认知功能经药物治疗后有所恢复，也提示抑郁症患者认知功能损害是状态性的。因此，配合P300检查对评价抑郁症患者的认知功能有重要的意义［34－35］，它有利用全面的从不同方面测评患者的认知功能，可以进一步了解其病情，而且可以对患者进行早期干预及治疗，对其更好的恢复社会功能、回归社会及提高患者生活质量有效。

2.4 精神分裂症 精神分裂症患者存在各种形式的精神障碍，并伴有较严重的认知功能损害，对精神分裂症的诊断和评估治疗效果主要是依据临床症状。精神分裂症认知功能损害的研究已有逾百年的历史，但就其原因、性质、损害范围和程度仍有许多争议。精神分裂症的核心症状之一是目前认为较为一致的认知功能损害，它主要涉及抽象思维(主要表现在执行功能)、注意、记忆及信息整合等方面的障碍，是精神分裂症的原发症状并非疾病的后果［36］。对其事件相关电位进行研究表明，其发出异常改变只要在P300这一内源性成分，这些说明精神分裂症患者存在着信息加工障碍。

Roth等在20世纪70年代首先报道了精神分裂症患者P300波幅降低，现已有较多研究表明精神分裂症患者其波幅降低、潜伏期延长［37－40］，其中，波幅降低在精神分裂症中的意义更有临床意义。刘力等［41］研究指出，精神分裂症患者P300波幅降低，表明此患者认知功能受到损害，且认知障碍因子与额区P300波幅呈负相关性，前额叶损伤通过影响大脑对无关刺激的注意控制能力，而降低听觉的辨别能力。研究还发现，精神分裂症患者P300波幅降低与颞上回灰质容量的降低有关，尤以左侧降低效果明显，左颞上回灰质容量降低与患者认知障碍的严重程度明显相关［42－43］。事件相关电位作为一种比较客观的电生理指标，提供了探知个体感知觉和认知加工过程的手段，在精神分裂症的临床运用中有较大的作用。

2.5 其它 P300还可用于各种原因所致的脑疾患所致的脑功能障碍的评定，如脑血管病、颅脑外伤、脑肿瘤、酒精中毒、代谢性脑病、帕金森病(PD)及阿尔茨海默病(AD)等。

3 展望

ERP主要应用于研究心理活动的脑机制和生理基础，通过提取人对特定刺激所产生的脑电变化，研究人脑的心理活动，如感知觉、注意、记忆、思维以及其他复杂心理活动，如社会心理等，该技术与核磁共振技术和正电子发射技术等并为当今世界研究脑功能的重要手段。认知功能需要大脑各个皮质联合参与经中枢整合而成，对于认知功能的评价，传统方法只是根据言语反应和个体外部行为推断或解释心理活动，而纯粹的神经生物化学和神经分子生物学研究也难以解决或深入到具体心理活动变化的实质中去。研究发现，在认知功能损害有关的疾病中，P300的波幅和潜伏期发生一些改变，在心理测试中，它的改变比其他心理检测指标(如MMSE)发生早，因而，现在将其应用于临床，作为判断认知功能障碍的一个辅助手段。为了使其在临床工作中发挥更大的作用(如大脑某些高级功能及脑损伤用力的定位诊断)，人们建立各种动物模型使用听、视及体感等刺激方式，对它的神经起源进行深入的探讨。

ERP技术的时间分辨率是毫秒级，因此可以展示大脑神经细胞活动在以毫秒为单位的认知过程，不可以由其他任何脑影像学技术所替代。我们可以通过多导高分辨率ERP的检测，对脑内活动进行定位研究，反映一定程度的脑电活动分布。目前研究发现，某些认知电位与中枢神经系统一些介质有关，因此，可以检测认知电位和中枢神经介质的变化情况。鉴于ERP的空间分辨率较低，远不及fMRI及 PET等脑成像技术，因此，现在采用ERP与fMRI或PRT结合，作为认知科学领域最先进、有效的方法，研究涉及到多个学科(信息科、心理学、电生理学、精神医生及神经科学)，开展众多研究，进而使人们进一步了解脑的工作过程，从而在脑疾病的诊断和人类智能发展过程中发挥更大的作用。

［1］Cecotti H，Graser A.Convolutional neural networks for P300 detection with application to brain－computer interfaces［J］.Ieee Trans Pattern Anal Mach Intell，2011，5(21):433－445.

［2］Nelson C A，McCleery J P.Use of event-reated potential in the study of typical and atypical development［J］.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2008，47(11):1252.

［3］潘映福.临床诱发电位学［M］.第2版.北京:人民卫生出版社，2000:290－293.

［4］Salil H，Patel and Pierre N，Azzam.Characterization of N200 and P300 selected studies of the event－related potential［J］.Int J Med Sci，2005，2(4):147 － 154.

［5］Harpin V A.The effect of ADHD on the life of an individual，their family，and community from preschool to adult life［J］.Arch Dis Cild，2005，90(suppl 1):2 －7.

［6］Paulson J F，Buemeyer C，Nelson －Gray R O.Social rejection and ADHD in young adult:An analogue experiment［J］.J Atten disord，2005，8(3):127 －135.

［7］沈翔，赵永波，郭春妮，等.事件相关电位在轻度认知功能障碍诊断中的意义［J］.脑与神经疾病杂志，2009，17(5):342－346.

［8］Winsberg B G，Javitt D C，Silipo G S.Electrophysiological indices of information processing in methylphenidate responders［J］.Biol Psychiatry，1997，42(6):434 －445.

［9］Wiersems J R，Van der Meere J J，Roeyers H.ERP correlates of impaired error monitoring in children with ADHD［J］.J Neural Transm，2005，112(10):1417 －1430.

［10］张春梅，彭小虎.注意力缺陷多动障碍儿童的事件相关电位反应［J］.中国临床康复杂志，2006，10(30):134－136.

［11］任艳玲，董选.注意缺陷多动障碍的脑诱发电位研究［J］.国际精神病学杂志，2006，33(4):215 －218.

［12］Gumenyuk V，Korzyukov O，Huotilainen M，et al.Electrophysiological evidence of distractibility in ADHD children［J］.Clinical EEG and Neuroscience，2004，35(4):243－245.

［13］Volkmar F R.Changing perspectives on ADHD［J］.Am J Psychiatry，2003，160(6):1025 －1027.

［14］诸福棠.实用儿科学［M］.第7版.北京:人民卫生出版社，2005:1850 －1851.

［15］武慧丽，赵永青，丁成赞，等.癫痫患者认知功能障碍及其影响因素的分析［J］.临床神经病学杂志，2008，21(3):195.

［16］张渺，刘南平.癫痫儿童认知电位P300及其影响因素分析［J］.癫痫与神经电生理学杂志，2011，20(1):18－21.

［17］Tatsuo Fuchzgami.Event－ Related Potentials in Children:evaluation of cognitive development［J］.Nihon Univ Med Ass，2011，70(3):174 －178.

［18］书尧，麦坚凝，杨思渊，等.事件相关电位在癫痫患儿认知功能障碍研究中的应用［J］.广州医学，2011，42(5):45－47.

［19］Salinsky M C，Storzbach D，Spencer D C，et al.Effects of topiamate and gabapentin on cognitive abilities in healthy volunteers［J］.Neurology，2005，64(5):792 －798.

［20］Lee H W，Jung D K，Suh C K，et al.Cognitive effects of low－dose topiramate monotherapy in epilepsy patients 1 year follow up［J］.Epilepsy Behave，2006，8(4):736 －741.

［21］Arif H，Buchsbaum R，Weintraub D，et al.Patient－ reported cognitive side effects of antiepileptic drugs:predictors and comparison of all commonly used antiepileptic drugs［J］.Epile － psy Behay，2009，14(1):202 －209.

［22］陈研茹.癫痫患者服用托吡酯前后P300的变化［J］.中国医学创新，2009，20(6):24 －25.

［23］索军芳，王浙东，吉永春，等.丙戊酸钠单药治疗首诊癫痫患儿的P300短期变化分析［J］.医学研究与教育，2009，26(3):29 －30.

［24］Ebmeier K，Rose E，Steele D.Cognitive Impairment and fMRI in Major Depression［J］.Neurotoxicity Research，2006，10(2):87 －92.

［25］Reischies F M，Neu P.comorbidity of mild cognitive disorder and depression:a neuropsychological analysis［J］.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2000，250(4):186 －193.

［26］黎娟花，郑洪波，郑朝盾，等.抑郁症患者认知功能障碍的研究［J］.实用医学杂志，2007，23(19)，3022 －3024.

［27］Dahabra S，Ashton C H，Bahrainian M，et al.Structural and functional abnormalities in elderly patients clinically recovered from early－and late－onset depression［J］.Biol Psychiat，1998，44(1):34 － 46.

［28］张云燕，孟晓落，舒刚明，等.抑郁症患者的认知功能及事件相关电位P300的研究［J］.中日友好医院学报，2011，25(2):92 －97.

［29］Liu S，Sun N，Xu Y，et al.Possible association of the GSK3β gene with the anxiety symptoms of major depressive disorder and P300 waveform［J］.Genet Test Biomarkers，2012，16(12):1382 －1389.

［30］吕望强，胡若笑，张载福，等.抑郁症患者治疗前后多项诱发电位的变化［J］.中华物理医学与康复杂志，2007，29(9):640 －641.

［31］Coullaut－ Valera G J，Arbaiza Diaz R I，Coullaut－ Valera G R，et al.Alterations of P300 wave in occipital lobe in depressive patients［J］.Actas Esp Psiquiatr，2007，35(4):243－248.

［32］Zhang Y，Hauser U，Conty C，et al.Familial risk for depression and p3b component as a possible neurocognitive vucnerability marker［J］.Neuropsychobiology，2007，55(1):14－20.

［33］孙燕，李莉，武克文，等.抑郁症事件相关电位的前瞻性病例对照研究［J］.中华行为医学与脑科杂志，2010，19(10):904 －906.

［34］Li Y，Hu Y，Liu T，et al.Dipole source analysis of auditory P300 response in depressive and anxiety disorder［J］.Cogn Neurodyn，2011，5(2):221 －229.

［35］李晓青，李峰，陈兴时，等.事件相关电位认知功能评定——听觉P300在抑郁症中的应用［J］.神经病学与神经康复学杂志，2013，10(2):93 －95.

［36］高存友，甘景梨.精神分裂症的认知功能障碍与事件相关电位的临床应用［J］.国际精神病学杂志，2007，34(3):153－156.

［37］Bramon E，Rabe － Hesketh S，Sham P，et al.Meta － analysis of the P300 and P50 waveforms in schizophrenia［J］.Schizophres，2004，70(3):315 －329.

［38］Ozürdal S，Gudlowski Y witthaus H，et al.Reduction of auditory event－related P300 amplitude in subjects with ot－ risk mental state for schizophrenia［J］.Schizophr Res，2008，105(1 －3):272 －278.

［39］蔡亦蕴，苏亮，施慎逊.中国精神分裂症患者认知电位P300研究的系统评价［J］.神经病与精神卫生，2012，12(4):364－368.

［40］沈珊弘，汪琳彬.首发精神分裂症患者事件相关电位P300分析［J］.现代实用医学，2012，24(6):684－688.

［41］刘力，秦晓霞，黄永进，等.精神分裂症认知功能障碍与事件相关电位P300的相关性研究［J］.第三军医大学学报，2007，29(23):2286 －2289.

［42］Kirihara K，Araki T，kaski K，et al.Confirmation of a relationship between reduced auditory P300 amplitude and thought disorder in schizophrenia［J］.Schizophr Res，2005，80(2 －3):197 －201.

［43］Debruille J B，Schneider－ Schmid A，Dann P，et al.The correlation between positive symptoms and left temporal event related potentials in the P300 time window is auditory specific and training sensitive［J］.Schizophr Res，2005，78(2 －3):117 －125.