眼用即型凝胶的研究进展

阎秀霞 牟云云

（青岛海洋渔业公司长山医院，山东 青岛 266012）

眼用即型凝胶的研究进展

阎秀霞 牟云云

（青岛海洋渔业公司长山医院，山东 青岛 266012）

综述了眼用即型凝胶近5年的研究进展，内容主要包括眼用即型凝胶的特点，分类及不同类别的制备工艺，并对该剂型的研究现状和存在的问题进行了探讨。

眼用即型凝胶；温度敏感型；pH敏感型；离子敏感型；制备工艺

眼用即型凝胶（in-situ-forming ophthalmic gel）是指以溶液状态给药后立即在眼部发生相转变，形成非化学交联的半固体眼用制剂。根据诱导相变的不同生理环境（温度、pH、离子），通常将此凝胶剂分为：温度敏感型、pH敏感型和离子敏感型3种。眼用即型凝胶的研究始于20世纪80年代，马来酸噻吗洛尔眼用凝胶（Timolol Malaeate Ophthalmic Gel Forming Solution）为FDA批准的第一个产品，澳大利亚和日本等国已有眼用即型凝胶产品上市。

1 特 点

根据基质性状的不同，眼用制剂主要分为滴眼剂、眼膏剂和眼用凝胶剂。滴眼剂为溶液态，流动性强，滴入眼内后，由于眼睑的眨动会使90%的药液损失，泪液的分泌也会导致药液浓度被稀释，因此需要增加给药次数来维持药效；眼膏剂通常选用油脂性基质，虽然用药后较滴眼剂保留时间长，有效降低了给药次数，但是具有油腻感强、使用后视力模糊，不易清除等缺点；眼用凝胶剂通常选用亲水性高分子基质，在延长药物作用时间，减少用药次数的同时，保证良好的生物相容性，但高黏度导致铺展性差，且给药剂量不易控制。眼用即型凝胶的出现解决了上述问题。眼用即型凝胶具有如下特点：①独特的溶液-凝胶转变性质使其使用方便，给药剂量准确；②保留了凝胶制剂的亲水性、舒适性及良好的组织相容性；③用药后在结膜囊内滞留时间长，有效延长药物的作用时间，降低给药次数；④控制释药速度，维持药物的有效浓度，降低某些药物的刺激性；⑤避免普通油脂性眼膏剂产生的“糊视现象”。因此，眼用即型凝胶给药系统已成为药剂学领域的一个研究热点，具有良好的应用和发展前景[1]。

2 制备工艺

2.1 温度敏感型

温度敏感型眼用即型凝胶在水性介质中体积相变温度（VPTT）大约为32℃，当温度低于VPTT时（室温），高分子基质则超量吸水膨胀形成水溶液，当温度上升超过VPTT时（体温），水溶液则会迅速凝结而成凝胶。温度敏感型凝胶的组织相容性最好。

温度敏感型眼用即型凝胶常用的基质有Poloxamer407（P407）、P188、甲基纤维素（MC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、木葡萄糖、壳聚糖和聚氧乙烯/聚（D，L乳酸-乙醇酸）等[2]，由于P407具有良好的流变学特性、缓释作用、胶凝强度和黏附能力，因此以P407研究和应用最多[3]。

王志钢等[4]以丹参总酮、总酚酸和葛根素为药物，以P407和P188为基质，以凝胶黏度为评价指标，采用均匀设计法对处方进行优化，结果19%P407和1%P188合用最优，相变温度为34.5℃。代龙[5]采用冷法配液，选取P407为基质，放入熊胆粉药液中，搅拌后4℃冷藏12h后，即得熊胆眼用即型凝胶，相变温度为34℃。刘潇潇[6]同样采用P407作为凝胶基质制备了更昔洛韦眼用即型凝胶，并加入了透明质酸（HA），改善了制剂的生物黏附性，提高了眼部润滑性，并创新性的加入了HP-β-CD，增大了主药的溶解度，提高了制剂的稳定性。温度敏感型眼用即型凝胶的制备应细致的筛选基质的用量，并应充分考虑到基质被泪液稀释后相变温度将升高这一情况，确保制剂有一个合理可行的相变温度。

2.2 pH敏感型

pH敏感型眼用即型凝胶是由于基质骨架结构中存在弱酸性或/和一些基本官能团，外部介质的pH决定了功能团的电离作用，在酸性pH中能大量水合，保持溶液态，在碱性和中性pH时（眼部pH环境）则发生相变形成凝胶。

pH敏感型眼用即型凝胶最常选用的基质为Carbomer-940（Cb-940）。Cb分子中含有羧基，随pH的增大而发生相变，当pH＜4时，羧基不解离，呈溶液态，当pH＞6时，羧基解离导致Cb黏性增加形成水凝胶[7]。此外，Cb具有良好的生物黏附性和流变性，是制备pH敏感型眼用即型凝胶的理想材料[8]。

邹军等[9]采用常温配液法，选取Cb-940为基质，分次加入到注射用水中使其完全溶胀，再与富马酸酮替芬的氯化钠溶液合并，即得富马酸酮替芬眼用即型凝胶。王小倩[10]同样采用Cb-940为基质，首先制备0.1%～1.0%的Cb溶液和1%-3%的HPMC溶液，再将拉坦前列素溶解在上述聚合物载体的溶液中，即得治疗青光眼的拉坦前列素眼用即型凝胶。张治强等[11]将Cb和HPMC室温溶胀，加入磷酸缓冲液，与盐酸左氧氟沙星的氯化钠溶液混匀后，用氢氧化钠溶液调pH至6.0，定容即得盐酸左氧氟沙星眼用即型凝胶。HPMC的加入不仅增加了药液的稠度，而且延缓了释药速度。Cb溶液呈酸性，会对眼部造成刺激，因此在pH敏感型眼用即型凝胶的制备过程中，应适量降低Cb的用量，并酌量加入HA等保湿润滑剂，以缓解眼部不适。

2.3 离子敏感型

离子敏感型眼用即型凝胶的基质常态为溶液态，当其与泪液中大量的Na+、K+、Ca2+等阳离子接触时发生络合而改变构象，就会由溶液态转变为凝胶态。

离子敏感型眼用即型凝胶常用的基质有海藻酸钠、脱乙酰结冷胶等。海藻酸钠为一种由β-D-甘露糖醛酸和α-L-葡萄糖醛酸残基通过1，4-糖苷键连接构成的线形阴离子共聚体，其水溶液遇一定浓度的金属离子发生凝胶化，两种残基的比例决定了凝胶的强度。脱乙酰结冷胶是由4糖（1分子α-L-鼠李糖、1分子β-D-葡萄糖醛酸和2分子β-D-葡萄糖）单元聚合而成，脱乙酰使得其分子空间位阻减弱进而使胶凝能力增强，当遇Ca2+、Mg2+离子后迅速凝胶化[12]。

张杰等[13]将脱乙酰结冷胶分散到去离子水中，90℃水浴加热至粉末完全溶解形成澄明的溶液，加入药物即可配制成熊胆眼用即型凝胶。修佳[14]选取海藻酸钠作为基质，同样采用热配法制成甲磺酸帕珠沙星即型凝胶。代龙[15]以0.5%的结冷胶和0.1%的HA为复合基质制备成珍珠明目眼用即型凝胶，为了避免加入氯化钠（渗透压调节剂）导致药液凝胶化，选择甘露醇作为替代，从而提高了制剂的稳定性。离子敏感型眼用即型凝胶基质遇有一定量的阳离子时就会发生相变，因此在制剂的配制过程中，应严格控制阳离子的加入量，确保制剂的稳定性。

3 结 语

眼用即型凝胶具有制备简单，使用方便，作用持久等诸多优点，患者易于接受，国外此类剂型的成功上市坚定了研究者的信心，使其成为眼用制剂乃至药剂学研究领域的热点，目前为止，国内眼用即型凝胶的专利申请已有50余项。虽然国内已有多个此类品种进入临床研究阶段，但是目前为止，国内还没有一个产品问世，尤其是含中药成分的眼用即型凝胶。究其原因有以下三点：①眼部独特的生理结构和高度的敏感性，对眼用制剂的质量安全提出更高的要求[16]；②制剂的相变特性使得制剂的稳定性降低，储存条件的变化或携带过程均能影响到制剂的稳定，致使相变发生；③西药成分成型相对简单，但是中药成分复杂，往往含有多种带正电荷的有效成分和金属离子，很大程度上影响到该制剂的成型。因此，今后在此剂型的开发过程中，要从适应症、眼部生理特性、药物成分性质、“三效、三小、五方便”等角度作全面系统的考虑。

[1] 陆彬.药物新剂型和新技术[M].2版.北京:人民卫生出版社,2005: 596.

[2] 贾东明,蔺胜照,薛胜霞.国外即型水凝胶-温度敏感系统综述[J].中国医院药学杂志,2007,27(4):523-526.

[3] 杜广增,赵浩如.Poloxamer-407温敏性即型凝胶的制备和应用进展[J].药学进展,2008,32(4):163-167.

[4] 王志钢,王艳姣,李慧,等.丹葛明目即型凝胶的制备研究[J].中国中药杂志,2012,37(1):46-51.

[5] 代龙.熊胆眼用即型凝胶的制备及评价[J].中成药,2009,31(8): 1203-1206.

[6] 刘潇潇.更昔洛韦眼用即型凝胶剂的制备及质量评价[J].海峡药学,2012,24(3):24-26.

[7] 郑俊民.药用辅料手册[M].北京:化学工业出版社,2004,107.

[8] 董志强,魏莹莹,李刚.凝胶剂基质卡波姆的临床应用研究进展[J].内蒙古医学院学报,2009,31(6):716-718.

[9] 邹军,罗云,郭咸希,等.富马酸酮替芬眼用即型凝胶的研制[J].中国药师,2008,11(2):188-189.

[10] 王小倩.一种拉坦前列素眼用即型缓释凝胶[P].中国:200910170205. 3,2011-04-13.

[11] 张治强,张玮,陈光,等.pH敏感型盐酸左氧氟沙星眼用即型凝胶的制备及其体外释放考察[J].药学实践杂志,2010,28(2):122-125.

[12] 代龙.离子敏感型即型凝胶的研究进展[J].中国中药杂志,2009, 34(5):515-518.

[13] 张杰,李广华,孙大赢.熊胆眼用即型凝胶成型工艺初步研究[J].中成药,2009,31(2):300-304.

[14] 修佳.甲磺酸帕珠沙星即型凝胶滴眼剂的制备及质量控制[J].临床医学,2008,28(8):108-110.

[15] 代龙.珍珠明目眼用即型凝胶的制备工艺研究[J].山东中医杂志,2009,28(2):127-128.

[16] 游巍,钱峰,吴诚.眼部的给药屏障和给药途径[J].国际药学研究杂志,2008,35(4):284-287.

Research Progress of In-situ-forming Ophthalmic Gel on Characteristics and Preparation Technologies

YAN Xiu-xia, MU Yun-yun
(Changshan Hospital Affiliated to Qingdao Marine Fisheries Company, Qingdao 266012, China)

To review the past-five-year research progress of in-situ-forming ophthalmic gel, including characteristics, categories and preparation technologies mainly, and study the research status and existing problems of this formulation.

In-situ-forming ophthalmic gel; Thermo-sensitive; PH-sensitive; Ion-sensitive; Preparation technology

R77

A

1671-8194（2013）24-0052-02