慢性阻塞性肺疾病急性加重期的药物治疗概况

曹小惠

（广西北流市人民医院，广西 北流 537400）

慢性阻塞性肺疾病急性加重期的药物治疗概况

曹小惠

（广西北流市人民医院，广西 北流 537400）

慢性阻塞性肺疾病；急性；药物治疗

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一种以气流受限为特征的疾病，是呼吸内科常见病和多发病之一，其患病率及至死率呈逐渐上升趋势。急性加重及合并症影响患者整体疾病的严重程度[1]，是导致患者病死率高的关键因素。临床常采用抗生素、支气管舒张剂、糖皮质激素等药物治疗，近年来中西医结合治疗取得较好的临床效果。现就慢性阻塞性肺疾病急性加重期的药物治疗进展综述如下。

1 COPD的发病机制

1.1 蛋白和抗蛋白酶失衡

在炎症性肺病中，蛋白酶是引起肺间质破坏的主要原因之一，现已证明，参与COPD发病过程的蛋白酶有中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶（MMPs）等[2，3]。Vignola等[4]实验发现COPD患者痰中NE的活性与肺通气功能呈明显的相关性提示NE参与COPD的气道重构。在正常情况下，体内存在各种抗蛋白酶以消除蛋白酶蛋白溶解作用，主要包括α1抗胰蛋白酶（α1-AT），其中最主要是的α1-AT，是肺实质中丝氨酸蛋白酶的主要抑制物[5]肺内蛋白酶与抗蛋白酶失衡，当肺组织发生病变时，如在吸烟和吸有害气体或有毒颗粒而诱发周围气道和肺实质的炎性反应。引起蛋白酶的释放增多，当体内的抗蛋白酶（尤其是α1-AT）不足以对抗多的蛋白酶时，将引起大量蛋白酶分解消化肺组织。蛋白酶/抗胰蛋白酶平衡失调在COPD发病中的作用，至今仍是研究人员关注的焦点，有些研究目前仍无定论。

1.2 炎症学说

大量的研究证明，在吸烟合并COPD的人群中及支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞数量明显增高。病理学研究也表明支气管组织中中性粒细胞的数量升高与气道阻塞严重程度相关[6]。COPD急性加重时，PMN在管腔内聚集，活化的PMN产生大量氧自由基及释放弹性蛋白酶（NE）、组织蛋白G（CMG）、蛋白酶3（Pr3）、活化组织蛋白酶4、IL-4、白三烯B4（LTB4）等炎性产物，而后二者又可进一步趋化PNM扩大炎性反应。炎性因子和炎性介子是强有力的中性粒组织的诱导剂，能诱导中性粒组织，启动一系列炎性反应。

1.3 氧化/抗氧化失衡

COPD患者呼出气中的脂质过氧化剂、H2O2明显增加，大量氧化剂在体内聚集使肺内抗氧化剂被消耗，从而出现氧化和抗氧化失衡[2]。

1.4 通气灌注比例不平衡

COPD患者的肺泡顺应性和气道阻力常用差异。因而时间常数也不一样，造成肺泡通气不均，有的肺泡区通气高于血流灌注（高V/Q区），有的肺泡区通气低于血流灌注（低V/Q区）高V/Q区有部分其他是无效通气（死腔通气），低V/Q区则流经肺泡的血液得不到充分的氧合即进入左心，产生低氧血症，这种低氧血症发生的机制是由于V/Q比例不平衡所致[7]。

2 COPD的急性加重期的药物治疗进展

目前认为引起COPD急性加重（AECOPD）的机制，除感染因素、细菌负荷增加外，呼吸道上皮细胞粘液分泌过渡也起着重要作用[8]。临床常使用持续低流量吸氧、抗感染、平喘及止咳化痰、维持电解质酸碱平衡等常规治疗方法[9]。随着临床对COPD发病机制认识的深入，可以选择的药物越来越多，近期大规模的随机试验结果表明，药物治疗有可能逆转COPD肺功能下降[10]。在此基础上中西药结合治疗也获得较好效果。

2.1 西药治疗

低剂量茶碱（血浆茶碱浓度＜10mg/L），是第一个被证明、也是唯一具有抗炎、免疫调节作用的支气管扩张剂，新一代甲基黄嘌呤衍生物有着更强的药理作用，且对外其他系统的腺苷受体亲和力低，因而不良反应较少[11]。马来酸印达特罗属于长效支气管扩张剂，已被临床证实一日一次吸入就具有24h支气管扩张作用，并能在吸入后5min内迅速显效[12]。正在开发的新一代长效β2受体激动剂吡库特罗、AT-2005，具有更高亲和力，能抑制组胺及5-羟色胺诱导的支气管收缩，抑制脂多糖诱导的肿瘤坏死因子（TNF-α）释放，增加抗炎因子白细胞介素10（IL-10）释放[13]。方珊[8]66例COPD急性加重期患者随机分为治疗组和对照组，治疗组在常规治疗的基础上加用孟鲁司特，疗程10d，于治疗后第10天比较两组中血气分析和应用支气管扩张剂后的肺功能测定的相关指标，结果治疗组氧分压明显增高，二氧化碳明显降低，两组相比差异有统计学意义（P＜0.05）.

孟鲁司特是强效的选择性的白三烯D4受体拮抗剂，能选择性抑制气道平滑肌中白三烯多肽的活性，并有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加、气道嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛，能减少气道因变应原刺激引起的细胞和非细胞性炎症物质，抑制变应原激发的气道高反应。有研究显示[14，15]在COPD急性加重期，全身短期应用糖皮质激素可改善肺功能，减少住院率，提高患者生活质量。吸入型糖皮质激素作用于呼吸道局部，进入血液循环后在肝脏迅速灭活，全身不良反应少。有研究显示[16]，吸入酸沸替卡松500mg hid6个月患者恶化率和入院率明显低于安慰剂组。有研究表明[17]抗氧化治疗能缓解和（或）抑制COPD患者肺功能的下降，有可能改变疾病的病程。依达拉奉不仅能逆转因缺血-灌注损伤大鼠毛细血管通透性和炎症细胞渗出增加，还能减轻肺水肿形成，减少中性粒细胞渗出；同时，它通过对抗肺巨噬细胞、可溶性PLA2的活化，抑制白三烯B4和血小板活化因子受体的表达，逆转缺血—灌注所致的脂质过氧化反应及细胞内PLA2活性增高，提示依达拉奉通过抑制氧化损伤和PLA2活化等产生抗氧化作用[18]。COPD急性加重期抗生素治疗可明显缩短病程，大环内酯类抗生素可以作为生物调节剂和缓解剂COPD的症状及改善REV，并有潜在的抗炎作用[10]。在COPD全身炎性反应中，IL-8为诱导急性期反应及B细胞增殖分化的重要炎性细胞因子，他汀类药物对慢性肺部炎症性疾病的作用倍受关注，高蔚等[17]住院60例COPD随机分为对照组（30例）和他汀组，他汀组在常规治疗基础上加用辛伐他汀治疗30例，结果治疗一周后他汀组血清IL-6、CRP水平较治疗前显著降低（P均＜0.01）。结论，辛伐他汀可降低AECOPD患者血清IL-6、CRP水平。贺荣芳等[18]采用布地奈德联合沙丁胺醇雾化吸入治疗，患者的症状可得到了更迅速的缓解；包明红等[19]采用布地奈德、硫酸特布他林和异丙溴铵悬液雾化吸入对COPD急性加重期患者进行治疗，也较单独用药效果更好。邓小云[6]应用布地奈德联合福莫特罗治疗COPD急性加重期患者，治疗总有效率及肺功能检测和血气分析的各项指标明显优于单独使用福莫特罗。

2.2 中西药结合治疗

COPD属于中医学“肺胀”、“喘证”、“咳嗽”、“痰饮”等范畴。中医治疗疾病是在整体观念的指导下应用辨证论治为治疗手段。采用中西药结合的方法治疗是治疗COPD的最佳治疗方案，已有大量的试验研究和文献报道[20]。卜建宏等[21]31例COPD急性加重期常规西药治疗加用中药 大黄6g、黄芩15g、厚朴12g败酱草30g、莱服15g、川芎9g水煎服，结果；使用中药后缓解了患者的临床症状，提高理疗床疗效。陈红华[22]常规治疗COPD加急期过程中，加用生脉注射液治疗45例，结果发现，患者症状、意识、动脉血气、心电图均有不同程度改善，治疗组明显优于对照组（P＜0.05）。李现发[23]78例COPD急性加重期患者分为实验组和对照组，两组患者均采取常规吸氧、解痉平喘、化痰、抗炎治疗，实验组中药宣肺化痰平喘治疗，结果发现，实验组治疗效果明显优于对照组，且实验组患者血气分析及肺功能指标改善程度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。蔡玲[24]采用微机抽签方法将92例COPD急性发作期呼吸衰竭患者分为中西医结合和单纯西药治疗两组，中西医结合治疗组在常规西药治疗基础上使用中医药辨证治疗，结果发现，中西医治疗组的动脉PaO2和PaCO2改善程度明显优于单纯西药治疗组（P＜0.05）。

3 小 结

COPD是气道炎症引起的气道重塑及气流受限等情况，在COPD急性加重期各种诱因可以促使气道炎性反应进一步增强，所以应用药物治疗抑制炎性反应以及扩张支气管，改善通气是治疗该病的重要手段之一[10]。采取中西医结合治疗COPD急性加重期患者，对缓解呼吸困难、减轻呼吸疲劳、增加患者的食欲、提高患者的抵抗力、促进患者康复，缩短住院时间等有肯定的优势，可使COPD急性发作加重期的患者能达到临床治疗的理想效果。但用药最佳配套还有待更多辨证医学实践去探讨。

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