原发灶不明的颈部淋巴结转移鳞癌的诊断及治疗

隆兴波 任庆兰

（重庆医科大学第一附属医院肿瘤科，重庆 400016）

原发灶不明的颈部淋巴结转移鳞癌的诊断及治疗

隆兴波 任庆兰

（重庆医科大学第一附属医院肿瘤科，重庆 400016）

以颈部淋巴结转移为首发症状的鳞癌，其原发灶的检出困难，治疗方法存在争议。现主要对原发灶不明的颈部淋巴结转移鳞癌的近年来的诊断及治疗作一综述。

原发灶不明；颈部淋巴结转移麟癌；诊断；治疗

以颈部淋巴结转移为首发症状的鳞癌患者中，经过各种临床及辅助检查，仍有2%～9%无法找到原发灶，约占转移性癌4%[1，2]。对于原发灶不明的颈部淋巴结转移麟癌5年生存率，国内外各报道差异较大（0%～67%不等），但总的来说，该类患者预后欠佳。由于发病率较低，目前缺乏随机的，前瞻性的大规模的临床研究，对于这类疾病的诊断及治疗，尚未有统一意见。

1 定 义

原发灶不明的颈部转移鳞癌（Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from unknown primary，CUP）定义：病理学证实为淋巴结转移鳞癌；无恶性肿瘤病史或不明性质的肿物手术史；治疗过程无颈部以外的转移灶；经临床及实验室检查等仍无法查到原发灶。

2 诊断方法

原发灶不明的颈部淋巴结转移癌的诊断采取多种手段的综合运用，研究表明，原发灶的发现对于我们提高患者的预后以及有助于使用最优化的治疗方案[1，2-4]。其中，定性作用关键在于病理学检测，对活检标本的电子显微镜，组织化学，免疫组织学及激素受体等检查，有助于我们缩小检查范围，寻找肿瘤来源及制定治疗方案。

除传统的CT，B超，MRI，随机活检，全上呼吸道及消化道内镜检查的应用，现代病理学等检查外，随科学技术的进步，还需要多种手段检测原发灶[5-13]，分子生物学检测，PET/CT显像，窄带光谱成像技术联合内镜放大技术等可提高对原发灶的检出率，使CUP有逐渐下降的趋势。先对近年来原发灶不明的颈部淋巴结转移癌的新观点及新方法综述如下。

2.1 内镜随机检查

随机活检是指对可疑病灶进行活检，根据转移特点以及临床经验，包括多点随机盲检查 如高度怀疑头颈部来源肿瘤，即使黏膜没有明显异常，对可疑部位进行多点随机盲检，如鼻咽，扁桃体，舌根，梨状窝等部位。有报道称这种方法找到原发灶的概率为40%～55%，而常见部位为扁桃体腺（45%）和舌底（44%）[5]。

2.2 扁桃体切除术的应用

根据肿瘤转移的机制，如怀疑扁桃体来源，易发生淋巴结转移。由于机体免疫作用及扁桃体自身解剖特点，在随机活检仍为阴性的情况下主张行扁桃体切除活检[5]。但对于行同侧或者双侧扁桃体切除活检术，存在不同观点。

2.3 免疫组化

两个胡人牵着马走过来，用长矛把草堆捅倒，马儿吃草，不时打着响鼻。农夫紧张死了，草堆离山芋窖子不过几尺远，窖口用树枝遮着，再铺上干草，要是马儿来吃草，或胡人来这里扯一把草，他就藏不住了。突然，胡人不知什么原因跨上马走了，农夫悬着的心放下一半。

检测转移病灶的免疫组化标记物，可以提示原发灶，缩小检查范围。Pereira等[6]在194例原发灶不明的颈部转移性鳞癌患者中用transcription factor （TTF-1），napsin A，villin，CDX-2，K903，CK5/6，p63，p16，CK7，and CK20作为免疫组织化学标记物。使用组织微列，发现原发灶如下：35例肺，34例皮肤，14例子宫颈，4例阴道，16例外阴，8例 阴茎，9例 肛门，3例直肠，10例食管，4例膀胱尿道，还有57例来源头颈部其他不同位置。虽然结论认为没有特异性的免疫组化标记物提示确切原发灶，但某些位点单一的标记物仍能够提示原发灶位置。

2.4 PET/CT

18氟- 脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG positron emission computed tomography，FDG PET） 是近年来的运用愈加广泛，其原理是根据肿瘤细胞的高代谢和迅速增殖的特点，利用氟-脱氧葡萄糖（18 fluorine fluorideoxy glucose，F-FDG） 在正常组织与肿瘤组织的代谢率的不同，通过检测其放射线而成像。PET联合CT（Computed Tomography）比单纯PET有更准确的检出率。但对于PET/CT在CUP中的地位，尚无统一共识。有回顾性临床分析报道称PCT/CT对原发灶的检出率为68%到73%不等[7，8]。Johansen等[8]在他们60例患者的回顾性研究表明PET/CT结果影响25%患者治疗方式的选择。在Rudmik[9]等在他们20例小规模样本中，采用前瞻性，单盲的临床研究，使原发灶的检出率从25%提高到55%（5例VS 11例），统计学上及临床上有显著性差异（P=0.03 McNemar's test），其中1例PET/CT结果为假阴性。所以他们认为PET/CT在CUP患者原发灶的检测中有很重要的地位。但有人却认为PET/CT特异性不高，对提高生存率作用不明显，反而导致费用增加。Cianchetti等[5]在他们最近的大规模的回顾性研究分析认为，PET或者PET/CT联合全内镜检查（全上呼吸道及消化道内镜检查）与放射影像技术CT和MRI比较中，并未表现出明显优势。

2.5 窄带光谱成像技术（NBI）联合内镜放大技术（ME）

窄光谱成像内镜的原理：滤光片仅仅允许蓝色和绿色的光线（中心波长分别为415 nm和540 nm），可提高内镜成像对比度，清晰显示黏膜表浅的微血管形态和微细表面结构。由于NBI是采用窄谱光源，故视野很暗。目前认为，只有将NBI和ME结合，才能显示黏膜的表面形态结构和微血管形态，有助于发现异常黏膜病变。Takashi Masaki等[10]在11例常规诊断技术（全身CT，耳鼻喉影像内镜，光学内镜）未能检测出原发灶的颈部淋巴结转移性鳞癌病人中，NBI-ME技术在54.5%（6/11）患者中成功的找到了原发灶。NBI—ME技术能发现有黏膜表面不规则血管的原发灶，但在经过治疗后，在黏膜表面正常的CUP患者中作用不大。NBI-ME仍可推荐作为CUP的检测发现之一。

3 原发灶不明颈部淋巴结转移癌的治疗进展

由于该病发病率较低，对于CUP的治疗，缺乏前瞻性的大规模的临床研究，治疗存在较大争议。目前主要的治疗措施有颈部淋巴结清扫术后放射治疗，放化疗，或者放疗为基础的综合治疗[11]。颈部淋巴结清扫术后加后续放疗的治疗模式为大多数专家接受[12]。

3.1 CUP的放射治疗

放疗治疗对于CUP患者的肿瘤局部控制及保护生理功能方面有优越性。随着诊断技术的快速发展，原发灶的检出逐渐提高，使放射治疗更加具有针对性，从而提高患者生存率及生活质量。但对于CUP放疗治疗中的放射范围，放射剂量及适形调强放疗（IMRT）的应用，国内外尚未取得统一意见。

3.1.1 放射治疗的范围

现在主要的放疗范围有单侧颈部或全颈部等放疗，双颈部+可疑原发灶部位照射，单侧颈部+可疑原发灶部位照射。Fakhrian[12,13]等在65例分期为N1-3，M0的CUP患者中，放射治疗选择范围为双侧 颈 部 加 咽 旁 淋 巴 区 域 （Radiotherapy of bilateral neck nodes + the parapharyngeal region，COMP-RT）患者48例（74%），单侧颈部（a unilateral radiotherapy of lymph nodes，UL-RT）患者17例（26%）。单侧颈部放疗后对侧颈部复发为1例（1/17），双侧颈部放疗出现局部放射野内复发为8例（8/48）。他们结论认为放疗范围的大小对患者5年总生存时间（Overall survival，OS）和无疾病进展（recurrent free survival，RFS）无显著性差异，单侧颈部放疗的5年总生存时间和无疾病进展率为（44 ± 16）%，（58 ± 16）%，同时双侧颈部放疗5年总生存时间和无疾病进展率（49 ± 8）%（P= 0.89），（62 ± 9）%，（P = 0.75）。但是放疗的毒副反应中，急性毒副反应在单侧颈部放疗和双侧颈部放疗的发生率分别为24%和52%（P= 0.042），2级黏膜炎为常见急性毒副反应。迟发性毒副反应常见为口腔干燥和甲状腺功能减退。3～4级口腔干燥发生4例，均见于双侧颈部放疗。甲状腺功能减退发生4例，其中3例发生在双侧颈部放疗。Ligey等[14]回顾性分析了95例CUP患者（N2C患者排除），他们报道总体5年生存率为24%，单侧和双侧颈部放疗的5年生存率分别为22%，23%（P = 0.944）。Weir等，Marcial-Vega等，Sinnathamby等在他们的回顾性分析中也得到了类似的结论。虽然有报道的结果不同意以上结论，如Beldì等[15]在他们113例CUP患者中，双侧颈部放疗比单侧颈部放疗有更高的5年总生存时间，但他们也提到了由于予以患者根治性和姑息性放疗的目地不一致，放疗范围存在差异。他们选择单侧颈部放疗的患者一般情况较差，不可耐受大范围及大剂量的放疗。然而，国内外对于放射治疗范围（COMP-RT vs.UL-RT）仍未达成共识。对于可疑原发灶部位的照射范围存在差异，Baker[16]等主张缩小照射野，主要是口咽部，在他们17例原发灶不明的颈部转移癌，放疗靶区未包括下咽及喉，他们认为主要口咽部是原发灶出现的最常见的部位。结果治疗后均没有出现咽部病灶。5年疾病相关生存率及总生存率为88%及82%。但国内及国外部分专家主张扩大照射野，将鼻咽，口咽，喉咽等可能的原发灶黏膜置于照射野中，以便降低复发率。如Hany Eldeeb等[17]在40例患者中，放射野范围大体为：前界为鼻腔和扁桃腺支柱后1/3，后界置于棘突后缘，上界为蝶窦中段或者垂体凹底（包括鼻咽和颅底），下界双肩下，有手术边界向各个方向外放2cm。患者5年无疾病进展生存率为62.5%。但扩大照射野导致并发症增加[11,15]，有时为了降低毒副反应而降低放射剂量，影响疗效。

3.1.2 放射治疗的剂量

目前认为对CUP的放射剂量＞50Gy比＜50Gy的局部控制率高，5年生存率也较好[18-20]。各类文献中，常见的中位剂量为受累淋巴结部位肿瘤剂量70Gy，可疑原发部位剂量60Gy，预防照射剂量为50Gy（注意脊髓剂量不应超过36～40Gy）。

3.1.3 逆向调强放射治疗(Intensity-modulated radiation therapy，IMRT)

IMRT是一种先进的高精度放射线疗法，它利用计算机控制的X光加速器去向恶性肿瘤或肿瘤内的特定区域发射精确的辐射剂量。可根据肿瘤的3D形状通过调节（或控制）辐射的强度使辐射剂量更加准确。IMRT也可对肿瘤内的区域通过聚焦施加更高的辐射剂量，而使周围的正常组织接收最小的辐射剂量。IMRT在国内外均有不少专家运用于CUP患者中，并且取得了较为理想的效果。Frank[21]等在52例CUP患者中，采用了IMRT技术。根据辅助检查结果，N1，N2a，N2b，N2c，N3，Nx患者数目分别为5例，11例，23例，6例，4例，3例。放疗范围包括双侧颈部及咽环，中位随访为3.7年，未出现原发灶和局部控制率为98%，94%，在局部未复发但出现远处转移的为3例，5年无病生存率和5年总生存率分别为88%，89%。最严重的毒副反应为3级吞咽困难和食管狭窄，一共2例。所以他们认为IMRT对于CUP患者而言，不失为一种很理想的选择。Villeneuve等[22]在25例分期更晚的CUP患者中使用IMRT技术也等到了类似结论。III期，IVa，IVb分别为3例，18例，4例，放疗范围包括双侧颈部及可疑原发灶，中位放疗剂量为70Gy。中位随访时间为38个月，3年总存活数，无疾病进展数和局部控制率均为100%。随访过程中，原发灶并未出现。9例患者在放疗6月后出现2级及更严重的口腔干燥，共2例在随访24月时出现了2级及2级以上的唾液分泌毒副反应。

3.2 CUP的手术治疗

在CUP患者中，手术治疗也存在着较大争议。手术治疗主要为颈淋巴结广泛清扫术和改良（或功能）清扫术。国内外各中心对于CUP患者大多采取综合治疗措施，其中手术治疗占重要地位，能够提高N2，N3患者存活率[22]。但有人并不认为手术联合放疗比单纯放疗给患者带来更好的益处。Aslani等[23]在他们他们61例CUP患者中，20例患者采取了淋巴结清扫术（11例为广泛清扫术，9例为改良清扫术），41例使用活检术（9例针吸活检，32例淋巴结活检），然后予以放疗。在整个患者中5年和8年总生存率为79%，67%，在活检术和淋巴结清扫术患者中，8年总生存率（分别为64.8%和67.6%，P=0.64）和局部无复发存活率（分别为75%和74.5%，P=0.57）在统计学上无显著性差异。他们认为对于CUP患者行精确放疗，联合或者不联合颈淋巴结清扫术，都能取得较好的局部控制率及生存率。

3.3 CUP的化疗治疗

在CUP治疗中，通常单纯化疗不推荐作为首选，标准的治疗措施。更多情况下是手术，放疗时作为联合治疗措施或者是患者一般情况较差，不能耐受手术，放疗时才选择单纯化疗。大多专家认为，单纯化疗给患者带来的受益不明显，可能只比支持治疗高。对于CUP患者，通常选择以顺铂为基础的化疗方案。虽然有报道[24-28]表明放疗时予以化疗（尤其是予以铂类作为放疗增敏剂量）比单纯放疗有更好的生存优势。但Chen等[23]在60例CUP患者中予以放疗，其中32例（53%）采用同步化疗，余28例（47%）采用了单纯放疗。最后结果放疗患者中，5年总生存时间，局部控制率，无进展生存率分别为90%，92%，83%，而同步放化疗对应结果为89%，89%，79%（所有结果P＞0.05），并且同步放化疗增加了3级急性及迟发性毒副反应（P＜0.001），所以亚组患者均未从同步放化疗中获益。虽然他们自己承认选择偏倚不可能避免。还有其他报道[14，24-27]的结论都表明同步化疗给CUP患者带来益处有限。

4 预后因素

对于CUP的预后因素也有不同观点，通常认为KPS评分（Karnofsky Index）[12，28-32]，颈部转移淋巴结分期（I～III vs.IV～V）[14]，淋巴结外转移[12]，手术切除情况（R0 vs. R1 or R2 切除术）[12]等在单变量的分析中，提示为影响OS，PFS的预后因素。目前取得较为统一的认为转移灶的N分期[17，29，30]是最重要的预后因素。对于其他的评估预后因素，仍存在分歧。除以上预后因素，Tribius S[31-34]等提出新的观点，在63例CUP患者中检测出23例（37%） HPV DNA+/p16+超表达，其余40例（63%）HPVDNA/p16中有一个阴性或者全部阴性。整个样本中患者吸烟占很大比例，值得注意的是吸烟患者的HPV+/p16+比HPV DNA/p16非全阳性的比例低 （分别为61%比90%，P=0.0067）。而总存活率在吸烟史小于10年和HPV+/p16+患者中更好。所以他们认为HPV DNA和吸烟情况可以作为CUP患者的预后因素。

5 小 结

原发灶不明的颈部淋巴结转移鳞癌，目前其诊断及治疗尚未达成较为一致的共识。除传统检查外，内镜随机检查，PET/CT显像，免疫组化，窄带光谱成像技术联合内镜放大技术等的广泛运用可提高对原发灶的检出率。治疗上主要以放疗为主，辅以手术，化疗，支持治疗等综合治疗措施。由于缺乏前瞻性的临床研究，对于放疗的范围，剂量，及IMRT能否广泛运用等存在争议。目前认为转移灶的N分期是最主要的预后因素。

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Diagnosis and Treatment of Cervical Lymph Node Metastases of Squamous Cell Carcinoma from Unknown Primary

LONG Xing-bo, REN Qing-lan
(Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)

Starting with metastasis to the cervical lymph nodes for symptoms of squamous cell carcinoma, its primary focal detection is difficult, treatment is controversial. The main primary focal to Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from unknown primary in recent years in the diagnosis and treatment of application were introduced in this paper.

Cervical lymph node metastases; Squamous cell carcinoma; Unknown primary;diagnosis; Treatment

R733.4

：A

：1671-8194（2013）05-0042-04