干预临床孤立综合征转化的生物学因素分析

吴 贝侯玉立

（1 山西医科大学，山西 太原 030001；2 山西医科大学第一附属医院神经内科，山西 太原 030001）

干预临床孤立综合征转化的生物学因素分析

吴 贝1侯玉立2

（1 山西医科大学，山西 太原 030001；2 山西医科大学第一附属医院神经内科，山西 太原 030001）

临床孤立综合征（clinical isolated syndrome，CIS）是一种常见且复杂的中枢神经系统综合征，是多种脱髓鞘疾病的首发表现，早期预测 CIS 的转归对选择最优化治疗方案非常重要，本文就预测 CIS 转归的生物学指标的研究进展进行综述，以对有向多发性硬化 (multiple sclerosis，MS)转化趋势的患者及早予以治疗，减少患者功能损害、改善预后。

临床孤立综合症；多发性硬化；IgG 寡克隆区带；抗髓鞘碱性蛋白抗体；B 淋巴细胞趋化因子 -1

CIS是中枢神经系统炎症脱髓鞘事件的首次发作，常表现为视神经炎、脑干症状和脊髓症状等。临床上可以有MS、视神经脊髓炎、横断性脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎等多种转归，其中30%～ 70%的CIS患者会发展为MS[1]。MS好发于青壮年人群[2]，每次复发时的不完全缓解和持续累积[3]，最终导致约半数患者发生轻度或中度的功能障碍，因此，CIS的早期鉴别诊断和预测转归非常重要。大量研究发现体液免疫和细胞免疫共同参与CIS发展为MS的过程，血清、脑脊液生物学指标对早期诊断具有很高的价值。

1 IgG寡克隆区带

临床上2/3的CIS患者存在B细胞反应异常，主要表现为异常的鞘内IgG合成率及脑脊液寡克隆带阳性，脑脊液IgG寡克隆区带是一项重要的判断IgG鞘内合成的临床指标。CIS患者中枢神经系统可自身合成IgG，在多种协同刺激信号的帮助下激活的B淋巴细胞通过血脑屏障，未凋亡的B淋巴细胞在中枢神经系统扩增并产生抗体。当脑脊液有2条或者更多寡克隆带而相应的血清中没有时，患者发展成MS的风险更大[1]。国内亦研究证明脑脊液lgG指数升高对这种转化也有提示意义，但寡克隆带阳性意义显著高于前者[4]。

Nilsson等[5]对86例表现为单侧视神经炎的CIS患者进行了15年随访研究，其中有60%的患者在3年内发展为MS。同时CIS首次发作时，有脑脊液感染征象者发展为MS的概率高于脑脊液无异常改变者，表明脑脊液内出现寡克隆区带的CIS患者更容易转化为MS。

2 抗髓鞘碱性蛋白抗体和抗髓鞘少突胶质糖蛋白抗体

髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）和髓鞘少突胶质糖蛋白（MOG）是中枢神经系统髓鞘的主要蛋白质，维持CNS髓鞘结构和功能的稳定，具有神经组织特异性。CIS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对自身髓鞘抗原产生的免疫攻击，导致中枢神经系统白质髓鞘的脱失，临床上出现各种神经功能的障碍。

Berger等[6]对103例CIS患者血清抗MBP抗体和抗 MOG抗体与CIS转化的关系进行了研究，发现仅抗MOG抗体阳性时，CIS转变为MS的危害比仅为31.6%；而当2种抗体均阳性时患者向MS转化的风险大大增加，风险比为76.5%。此外，研究还发现CIS患者的CSF抗MBP抗体增加，与疾病活动性相关[7]，在一定程度上与CIS的发展和转归有关。因此，抗MBP抗体和抗MOG抗体阳性的CIS患者更易进展为MS，这两个标志物是预测CIS的简便而准确的指标。

3 B淋巴细胞趋化因子-1

B淋巴细胞趋化因子-1（Blymphocyte chemoattractant-1，BLC-1/ CXCL13）是趋化因子家族中的一个重要成员，在淋巴组织及脱髓鞘病灶的迁移中起调控作用[8]。CIS患者外周血中出现的高浓度CXCL13，诱导、激活B淋巴细胞、T淋巴细胞选择性破坏血脑屏障，导致免疫活性细胞靶向性地到达髓鞘，产生免疫攻击引起轴索的不可逆损害，最终出现脱髓鞘病变。已有研究证明CXCL13的表达水平与鞘内免疫球蛋白水平以及B细胞、T细胞和浆细胞的出现密切相关。主要在活动的脱髓鞘病变中产生，而在慢性非活动的斑块中并无CXCL13的产生[8]。近年来，研究还发现脑脊液CXCL13浓度高的患者比浓度低的患者较早转化为MS，有助于CIS转归的预测[9]。目前CXCL13已成为治疗MS的潜在靶点。

4 血管内皮生长因子

血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF）在体内诱导血管新生，在神经系统中不仅可以调节血管的生长，还可以直接作用于神经细胞，参与神经元的生长、存活、轴突发生及神经退行性变，发挥刺激神经发生、神经营养及神经保护等作用。

研究证明VEGF的过度表达可能会诱导局部血脑屏障破坏，使炎性细胞移行入病灶， 加剧中枢神经系统自身免疫炎症反应，在MS致病过程中具有重要作用。日本学者发现，MS患者复发期血清VEGF水平比MS缓解期及对照组（CIS、MS无关的非炎症性疾病患者）高[10]。另有研究发现VEGF水平在CIS患者发作期脑脊液中比对照组显著升高，表明VEGF水平在MS早期即已升高，可能与其发病有关。

近年来，探寻有效的预测CIS的转归的生物学指标越来越受到关注，除了上述指标外，还有谷氨酸脱羧酶抗体、麻疹病毒抗体、25-羟基维生素D、异前列腺素等。寻找治疗CIS有效的时机和靶点是抑制CIS向MS转化的关键。总之，一方面，应重视预测CIS转归的生物学指标，同时综合临床特征及影像学、实验室等多方面信息，及早识别其是否有向MS转化的趋势；另一方面，早期治疗是关键，尤其是对于有向MS转化趋势的CIS应及早予免疫调节治疗，可以减少患者功能损害、改善预后，同时也有助于预防CIS继发的轴索损伤，在一定程度上降低致残率[11]。

[1]Miller D,Barkhof F,Montalban X,et a1.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis,part I:natural history,pathogenesis,di agnosis,and prognosis[J].Lancet Neurol,2005,4(11):281-288.

[2]Sadovnick AD,Ebers GC.Epidemiology of multiple sclerosis:a critical overview[J].Can J Neurol Sci,1993,20(1):17-29.

[3]Weinshenker BG.The natural history of multiple sclerosis[J]. Neurol Clini,1995, 13(1):119-146.

[4]Freeman MS,Thompson EJ,Desenhammer F,et al.Recommended standard of cerebrospinal fluid analysis in the diagnosis of multiple sclerosis:a consensus statement[J].Arch Neurol,2005,62(6):865-870.

[5]Nilsson P,Larsson E-M,Maly-Sundgren P,et al.Predicting the outcome of optic neuritis-evaluation of risk factors after 30 years of follow up[J].J Neurol,2005,252(4):396-402.

[6]Berger T,Rubner P,Schautzer F,et al.Antimyelin antibodies as a predictor of clinically definite multiple sclerosis after a first demyelinating event[J].N Engl J Med,2003,349(2):139-145.

[7]Sellsbjerg F,Jensen CV,Christiansen M.Intrathecal IgG synthesis and autoantibody secreting cells in multiple sclerosis[J].J Neuroi mmunol,2000,108(2):207-215.

[8]Krumbholz M,Theil D,Cepok S,et al.Chemokines in multiple sclerosis:CXCL12 and CXCL13 up-regulation is differentially linked to CNS immune cell recruitment[J].Brain,2006, 129(2):200-211.

[9]Miller DH,Weinshenker BG,Fillppi M,et ai.Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis:a consensus approach[J].Mult Scler,2008,14(09):1157-1174.

[10]Su JJ,Osoegawa M,Matsuoka T,et al.U pregulation of vascular growth factors in multiple sclerosis:correlation with MRI findings[J].J Neu-rol Sci,2006,243(1/2):21-30.

[11]Thrower Bw.Clinically isolated syndromes:Predicting and delaying multiple sclerosis[J].Neurology,2007,68(24 Suppl 4):S12-S15.

R741

：A

：1671-8194（2013）09-0075-02

*通讯作者:E-mail: houyuli63@sina.com