别嘌呤醇致Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症的发病机制和治疗

张育云

（蕲春县人民医院药剂科，湖北 黄岗 436300）

别嘌呤醇致Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症的发病机制和治疗

张育云

（蕲春县人民医院药剂科，湖北 黄岗 436300）

别嘌呤醇是次黄嘌呤的同分异构体，在体内可抑制黄嘌呤氧化酶而抑制体内尿酸合成，是目前临床广泛使用的唯一一个抑制尿酸合成的抗痛风药，其可诱发 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症。SJS/TEN 虽较为少见，却是危及生命的严重皮肤不良反应。因此对于 SJS/TEN 发病机制的认识，可以有效预防 SJS/TEN 的发生，而正确治疗措施的采取将减少并发症的发生，降低病死率。本文就SJS/TEN 的发病机制及治疗进行综述。

别嘌呤醇；Stevens-Johnson 综合征；中毒性表皮坏死松解症；发病机制；治疗

1 引 言

别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，它是通过抑制该酶的活性，减少次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸，从而降低血尿酸水平。别嘌呤醇是目前临床广泛使用的唯一一个抑制尿酸合成的抗痛风药，是防治高尿酸血症及痛风等病的常用药物。根据我们应用别嘌呤醇多年的观察，该药用于临床以来疗效肯定，但是临床应用中也发现别嘌呤醇的诸多不良反应，其中最常见的不良反应为皮疹，其发生率高达10%[1]，皮疹形式多样，有斑丘疹、荨麻疹、疱疹、固定性皮疹及黏膜溃疡等。皮疹是一种过敏反应，它的发生率与用药剂量无显著关系，轻重均有，以重症皮疹较多，其中尤以Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrosis，TEN）更为凶险，致死率可达40%，而幸存者经常遭受永久性并发症，如眼损伤[2-5]。

2 定义及分类

SJS/TEN是细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）和自然杀伤（natural killer，NK）细胞活化参与的迟发型皮肤免疫反应[6]，是同—个病谱性疾病的不同阶段，依照所累及的器官数量、皮肤黏膜面积和皮损表现分类。当＜l0%体表面积为SJS，TEN＞30%，10%～30%为重叠的SJS/TEN[7]。

3 发病机制

人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因位于人类染色体6p21.3，是人类已知最复杂、基因密度最高的区域。HLA由一组紧密连锁的复等位基因位点组成，也具有高度多态性，是迄今已知基因中等位基因多态性最高的基因复合体。它长约3600kb，约占人类基因组碱基数的0.1%，共有224个基因座位，其中128个为功能性基因，96个为假基因，是人类最复杂的遗传多态性抗原系统之一，参与抗原递呈，识别和免疫调节。在不同的种族或同一种族不同群体中的分布有明显的种群特性，不同人群中分布的差异与某些疾病的遗传易感性或抵抗性密切相关[8]。

尽管别嘌呤醇引起的皮肤损害有一定的变应性或毒性基础，但其具体原因仍然不清，遗传可能是一个重要的影响因素。随着人类基因组学和药物基因组学研究的不断深入，以及对HLA基因研究的进展，其特殊的等位基因与药物皮肤严重不良反应的相关性已有报道，如HLA-A29、B12、DR7与磺胺引起的SJS相关，HLA-A2、B12与非甾体抗炎药引起的SJS相关，HLA-B59与SJS的眼的后遗症相关。近期报道了HLA-B*1502与卡马西平引起的SJS强相关[9]，抗艾滋病药物abcavir的超敏反应与HLA-B*5701及主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）区域的haplotypic Hsp70-Hom variant相关[9-10]。上述研究提示MHC区域的HLA-B等位基因或其他基因的多态性在药物引起的免疫介导的皮肤损伤中起到了重要的作用。特异性的HLA-B分子可能对特定的药物或其代谢产物起到抗原提呈的作用，而激活T细胞。我国台湾地区一项报道采用病例对照关联度研究比较51例因别嘌醇诱发严重皮肤黏膜损伤的患者、135例别嘌醇耐受患者及93例健康个体与药物代谢及免疫相关的基因表达的情况，发现别嘌醇引起的皮肤严重不良反应存在遗传易感性，MHC区的基因多态性，特别是HLA-B*5801等位基因与别嘌醇引起的HSS、SJS、TEN高度相关，51例均为HLA-B*5801[11]。这些严重的危及生命的反应很可能是免疫介导，因为用同样的药物典型的短缺接种期间和结果更严重的临床表现。

近几十年来，药物特异性T细胞在超敏反应中的作用已被体外增殖反应和SJS/TEN患者皮损部位CTL浸润所证实。也有证据表明，某些严重药物超敏反应由MHC依赖性递呈药物或其代谢产物以活化T细胞。还有研究表明，SJS/TEN患者水泡中的CTL可通过药物特异性的MHC限制性的穿孔素/粒酶途径杀灭自体淋巴细胞和表皮祖细胞[12]。药物或代谢产物为小分子化合物，自身不足于诱发免疫反应，因此提出了半抗原假说，根据假说，药物与蛋白质或MHC结合肽结合，而被特异性HLA相关T淋巴细胞识别。另一种观点则认为，药物可直接与MHC分子相匹配T细胞抗原受体（T cell antigen receptor，TCR）非共价结合而引发一系列反应。两种假说均认为药品不良反应与MHC分子，TCR和药物修饰抗原的相互作用有关，而相似结构化合物的交叉反应可能因为在HLA和TCR上有类似的结合区有关，由此导致记忆T细胞的克隆表达和激活[13]。HLA等位基因的多态性及表型决定了不同药物所致的皮肤损害与特异性HLA等位基因有关。

4 治 疗

4.1 治疗原则及目的

SJS/TEN发生时间不尽相同，短者用药后2～3d，长者数月后才出现。SJS/TEN一旦明确由别嘌呤醇引起的，则尽早停用相关药物，更换其他降尿酸药物。Garcia-Doval等[14]回顾性分析了113例SJS/TEN患者的临床资料，结果表明尽早停用致敏药物可使病死率显著下降。同时治疗强调多种方法联合，进行及早全面治疗，目的是减少并发症的发生，降低病死率。

4.2 一般治疗

初始措施应着重于维持电解质及体液平衡，尤其是糖尿病或高血压的患者，要维持血糖和血压稳定在合适水平，并给予营养支持，防止因角质蛋白大量丢失而出现低蛋白血症；其次缓解疼痛和密切监测以便早期发现内脏器官衰竭。

应仔细清除糜烂面表面坏死的上皮组织，并覆以生物敷料或覆以凡士林纱布或晶状纳米银浸染敷料[15]，以保护皮肤剥脱面，促进表皮再生。同时眼部也应留意，最好请眼科会诊治疗；适当滴加含不致敏的抗生素和糖皮质激素滴眼液，若有较多分泌物或伪膜时，应小心清除后使用上述滴眼液；若出现严重的结膜或角膜糜烂溃疡，2周内最好行眼部羊膜移植术[16]。另外还应注意口腔、呼吸道、尿道和消化道黏膜的保护和护理。

由于患者屏障功能丧失，细菌极易自皮损处入侵而发生感染，败血症是SJS/TEN最严重也是最常见的并发症之一，最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌和肠杆菌类[17]。不推荐预防性使用抗生素，但应定期行皮损分泌物、血液、尿液的细菌培养，以期早发现感染征象。确有感染时应根据细菌培养和药敏结果选择有效但不致敏的抗生素。

4.3 药物治疗

许多免疫调节药物均可用于治疗SJS/TEN，然而目前没有一个理想的SJS/TEN治疗药物。常见的如静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），糖皮质激素和环孢素等。由于没有有效的体外细胞培养或者动物模型来评估药物疗效，且目前人们所做的临床研究都无严格的对照，SJS/TEN病患稀少导致难以获得大样本，故所有现在使用的SJS/TEN治疗药物的疗效有待于随机对照大样本研究的验证。

IVIG最先由Amato等[18]用于治疗SJS患者，并且一直作为一种有效药物应用于临床。其作用机制是免疫球蛋白含有Fas抗体，可阻断Fas与FasL结合所介导的凋亡，或封闭过敏原从而阻断疾病过程，因而IVIG有治疗SJS/TEN的作用[17]。有人认为治疗SJS/TEN给予IVIG 2g/（kg·d）以上是安全有效的[19]。Faye等则认为没有进一步的随机对照大样本研究的验证，IVIG尚不能被视为理想的SJS/TEN治疗药物[20-22]。

众所周知，糖皮质激素广泛应用于治疗SJS/TEN已有多年[23]，至今仍存在争议。在早期，糖皮质激素冲击疗法可降低病死率而不延长愈合时间。Kardaun等[24]回顾性分析12例经地塞米松l.5mg/（kg·d）冲击治疗3d的SJS/TEN的病例后，发现早期应用大剂量糖皮质激素对SJS/TEN有较好治疗效果。因为大剂量的糖皮质激素被认为是能够抑制免疫反应的强度，控制坏死松解性过程的延长，减少损伤面积，发热和不适，防止内脏损害等[25]。然而其免疫抑制作用，也可能会导致有害的影响，如患者抵抗力下降，增加病死率和并发症，如败血症，白细胞减少，消化道溃疡，皮肤愈合时间延长。EuroSCAR大规模回顾性研究显示，没有足够的证据可以证明糖皮质激素或IVIG具有良好的治疗SJS/TEN的效果[20]，有必要进一步的随机对照大样本研究来验证糖皮质激素对SJS/TEN患者是否有效。

环孢素具有免疫抑制和抗凋亡作用，主要是直接抑制T细胞活化，也抑制巨噬细胞活化，并且抑制FasL，NF-κB和TNF-α[26，27]。由于环孢素起效慢和副作用较大，不作一线用药，一般用于其他治疗无效或不宜使用的情况下，使用剂量环孢素3-4mg/（kg·d）左右。最近的一项临床试验中使用环孢素治疗SJS/TEN，认为其降低病死率，阻止疾病进展和缩短持续时间[28]。然而环孢素可导致潜在的并发症，如低镁血症，神经毒性所致可逆性白质脑病等，故应监测环孢素治疗[29]。近年来，随着对SJS/TEN所涉及的病理和免疫调节机制研究的深入，验证目前使用的治疗方法如糖皮质激素，环孢素，IVIG或血浆置换的疗效成为可能。我们可通过监测主要的免疫介质，如CTL或NK细胞的颗粒溶解素的表达，评估上述不同的治疗方法的疗效。此外，我们还可以采用体外细胞培养，或在临床治疗过程中监测免疫介质的分子水平。对SJS/ TEN病理机制的进一步认识，也有助于研究人员研发出有用的治疗药物，如特异性CTL或NK细胞活化抑制剂，主要细胞因子，趋化因子或颗粒溶解素中和抗体以及细胞凋亡抑制剂。总而言之，别嘌呤醇可致SJS/TEN，其发病机制与HLA遗传易感性，药物抗原相互作用，CTL细胞的活化和免疫介质存在相互关系，但具体过程仍不是十分清楚，在进一步研究的同时，应注意临床药物的应用。SJS/TEN的遗传和免疫学方面的最新进展，也让我们更好地了解SJS/TEN的遗传和免疫学机制，疾病预防的生物标志物，并提供治疗SJS/ TEN的治疗目标。

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Allopurinol Induced Pathogenesis and Treatment of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis

ZHANG Yu-yun
(Department of Pharmacy, Qichun People's Hospital, Huanggang 436300)

Allopurinol was an isomer of hypoxanthine, and could inhibit uric acid synthesis by inhibiting xanthinoxidase in vivo. Allopurinol was the only antipodagric which inhibit uric acid synthesis, it currently widely used in clinical and may be induced Stevens-Johnsonsyndrome(SJS) and toxic epidermal necrolysis(TEN). SJS/TEN were rare but life-threatening severe cutaneous adverse reactions (SCARs). So understanding of the pathogenesis for SJS/TEN could be effective in preventing the occurrence of SJS/TEN, and adopt correct therapeutic measure would reduce the incidence of complications and reduce mortality. In this review we summarized the pathogenesis and treatment of SJS/TEN.

Allopurinol; Stevens-Johnson syndrome; Toxic epidermal necrosis; Pathogenesis; Treatment

R758.25

：A

：1671-8194（2013）09-0063-04