肿瘤发生和MUC1及Survivin研究进展

胡 萍

（湖北公安县人民医院，湖北 公安 434300）

肿瘤发生和MUC1及Survivin研究进展

胡 萍

（湖北公安县人民医院，湖北 公安 434300）

恶性肿瘤；黏蛋白1；凋亡抵制蛋白

恶性肿瘤是中国百姓第二死因，并一度有超越心血管疾病成为第一死因的趋势。据调查，中国肿瘤新病例是美国的二倍，而在所有的肿瘤中，无论是死亡病例还是新发病例数目，肺癌一直都是排在首位，其次为胃癌、肝癌、胃癌等。这些疾病严重影响着中国乃至世界人类的健康[1,2]。目前，治疗肿瘤的方法主要是手术与放化疗药物联合治疗，但是复发、转移与副作用都是难以攻克的难题。虽然近年来针对肿瘤的治疗技术有了很大的提高，但是生存率并没有很好的改善。其原因是恶性肿瘤早期症状隐蔽，不易发现。一旦症状明显，或引起注意已属于中晚期。肿瘤疫苗是近年来的研究热点，凋亡抑制蛋白（survivin）和黏蛋白1（MUC1）是常见的在肿瘤组织中异常表达的因子，可以作为肿瘤特异性抗原，其用于肿瘤的检测已见于一些报道。

黏蛋白（Mucin）是一种高分子量的糖蛋白，其分子量一般＞200kDa，迄今已有20余种亚型。他们的共性是第二个外显子中含有可变数目重复序列（Variable Number of Tandem Repeats，VNTRs），且蛋白序列中富含苏氨酸和丝氨酸。黏蛋白可分为跨膜型和分泌型，跨膜型黏蛋白于上皮表层，以疏水的跨膜区锚定，例如MUC1，3，4等；分泌型黏蛋白于黏膜表面，以胶体的形式存在，例如MUC2，5B，5AC，6等。

MUC1于1982年从乳汁中分离得到[7]，根据组织来源与检测方法不同，又称作PEM，PUM等，白细胞分化抗原工作组将其命名为CD227。MUC1位于1q21染色体上，胞外区含有20氨基酸组成的VNTRs，序列中富含脯氨酸、苏氨酸和丝氨酸，抗原识别表位位于VNTRs。每个VNTR中包含五个O-糖基化位点，其中四个可糖基化，多与骨架上的丝苏氨酸相连，糖基化侧链中糖占百分之八十左右[6]。

MUC1在多种组织器官的黏膜表面产生润滑效果，对上皮细胞中起着物理保护作用；在汗腺等上皮中还能抵抗pH和渗透压的变化。而在肿瘤细胞中MUC1可以减少肿瘤细胞对正常细胞的黏附能力，通过位阻效应使肿瘤细胞转移；此外，MUC1可诱导T细胞凋亡，削弱宿主的免疫抑制。MUC1的抗原表位位于VNTR区域[9]，正常组织中其由于糖基化不能被抗体识别。而在肿瘤组织中，MUC1高表达且糖基化异常，导致核心肽（PDTRP）暴露，能被免疫系统识别。MUC1是一种半抗原，不完全糖基化及抗原表位可被CTL细胞识别并杀伤，该过程不受MHC分子的限制，成为免疫细胞识别的对象。但是与此同时，MUC1可以诱导T细胞的凋亡，削弱自身的免疫。

Survivin是凋亡抑制蛋白家族（IAP）成员之一，Survivin位于人17q25号染色体上，可编码16.5kDa蛋白质[3]，自1997年被发现以来[4]，现已证实表达于胚胎时期，正常成人体内不表达，其与细胞周期和凋亡的关系已见于多篇报道，其余细胞周期的G2/M期高表达，抑制其表达将导致细胞分裂障碍。Survivin常见的亚型有野生型survivin，survivin-2alpha，survivin-2beta，survivin-deltaEx3和survivin-3B，不同的亚型具有不同的生物学功能。其中野生型的survivin可以抑制caspase-9，3，7和p53的活性,进而影响细胞周期信号通路达到抑制细胞凋亡。Survivin在溶液中常以二聚体的形式存在，两分子survivin通过一个疏水界面相连接，其中相邻的七个疏水氨基酸残基形成一个疏水井，可形成四个氢键。疏水井的反面被两个单体的三个交叉的氨基酸残基封闭，底部和底部又分别被另外三个残基相连接[5]。

Survivin不仅仅抑制细胞凋亡，还与细胞增殖相关，这与肿瘤细胞的性质相似，所以我们猜测Survivin可以作为检测肿瘤的一种因子，同时众多课题组也针对survivin进行了研究，发现在大多数癌症组织中Survivin表达呈阳性。有文献报道MUC1在肿瘤组织中mRNA水平会高出很多，但是MUC1在正常组织中也有表达，肿瘤组织的最大区别在于糖基化不完全，所以在基因水平上的差异可能没有在蛋白水平上的差异那么明显。

进一步研究Survivin和MUC1在肿瘤发生中的作用和机制，将成为预防和治疗肿瘤的新的靶点。

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[6] 杨建辉,许辉东,李国华.凋亡抑制基因survivin的研究进展[J].实用癌症杂志,2003,19(2):216-217.

[7] Shimizu M,Yamauchi K.Isolation and characterization of mucinlike glycoprotein in human milk fat globule membrane[J].J Biochem,1982,91(2):515-524.

[8] Brayman M.,Thathiah A,Carson DD.MUC1:a multifunctional cell surface component of reproductive tissue epithelia[J].Reprod Biol Endocrinol,2004,2:4.

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1671-8194（2013）01-0069-02