中医药抗动脉粥样硬化作用机制的研究进展1）

秦合伟，刘 萍

动脉粥样硬化（AS）发病机制十分复杂，涉及血管内皮细胞损伤、平滑肌细胞和胶原增殖、泡沫细胞形成、血小板黏附聚集、脂质代谢障碍等多个方面[1，2]。目前临床广泛用于治疗AS的化学药物作用单一、不良反应大，如他汀类药物，用量较大时可能导致横纹肌的溶解[3]。中医药以整体观为指导，多靶整合起效，毒副作用小，对于复杂疾病的治疗具有独特优势。本文总结近年来中医药抗动脉粥样硬化的实验研究，现综述如下。

1 抑制血小板活化和抗凝血作用

动脉粥样硬化发生往往都是从内膜的损伤开始进行的，内皮损伤后，血小板逐渐黏附并聚集于受损处，被暴露的胶原等激活释放血栓素 A2（TXA2）等，TXA2结合其受体（TPα／TPβ受体）及偶联不同的G－蛋白，从多途径对血小板产生正反馈，促进血小板活化，并且对抗前列环素（PGI2）解聚血小板和扩张血管的作用，加速血小板募集和血栓形成[4]。血竭具有明显的抗凝血作用[5]。鸡血藤能抑制血小板聚集[6]，抗凝血，抑制血栓形成，从理论上验证了鸡血藤活血化瘀的传统功效。研究发现[7]水蛭提取物能延长小鼠凝血、出血时间和家兔离体血浆复钙时间，水蛭提取物能抑制内源性凝血系统，具有抗凝血和对抗血栓的作用。复方丹参滴丸协同阿司匹林能显著降低血小板聚集率及TXB2水平，这可能与减轻阿司匹林抵抗等不良反应及增强其抗凝作用有关[8]。同时发现复方丹参滴丸能够明显升高6－keto－PGF1α的水平，提示复方丹参滴丸对这一靶点可能也有相似作用[9]。

2 调节脂质代谢紊乱

高脂血症是临床常见的脂质代谢紊乱性疾病，是AS形成的主要危险因素之一[10]，在长期的高脂血症的情况下，增高的脂蛋白中，氧化低密度脂蛋白（ox－LDL）和胆固醇最容易对动脉内膜产生功能性损伤，使内皮细胞和白细胞表面的特性发生改变[11]。毛美娇等[12]研究表明中药复方冠心康可降低 ApoE－／－小鼠的高胆固醇水平，改善AS的脂质代谢紊乱，对血清CRP、SAA和Fbg含量具有调节作用，并且高剂量冠心康具有较突出的降脂抗炎作用。虎杖[13]实验分组后对小鼠进行动脉粥样硬化造膜，镜下结果显示，对照组可见大量泡沫细胞排列于血管内膜，使内膜增厚，管腔狭窄，而虎杖组内皮基本完整，内膜轻度增厚，血管内膜见散在的泡沫细胞形成，实验表明，虎杖能够抗炎、抑制血管内皮平滑肌细胞的增殖，因此可应用于对抗动脉粥样硬化的治疗中。刘萍等[14]研究表明冠心康能显著提高冠心病患者外周血淋巴细胞低密度脂蛋白受体mRNA的水平。在吴俊兰等[15]的研究中，服用复方丹参滴丸的患者血清中总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白（LDL）均有明显降低，显示该药有降脂作用。毛美娇等[16]研究表明复方冠心康能改善APOE－／－小鼠动脉粥样硬化过程中的脂质代谢紊乱，抑制炎症反应的进展，可能与调控APOE－／－小鼠的主动脉、肝脏PPARγ、LXRAa、ABCA1mRNA及蛋白的表达有关。

3 抗氧化和保护血管内皮

当血管遭受氧化应激，会诱导内皮细胞凋亡，血管内皮损伤是形成AS的始动环节，在AS的发生发展中起重要作用[17]，因此，抑制氧化应激、保护血管内皮是防治动脉粥样硬化的重要环节。延胡索乙素[18]能够保护放射所致的血管内皮损伤，并能显著减少细胞脂质氧化损伤指标乳酸脱氢氨酶（LDH）、丙二醛（MDA）的水平，减轻内皮细胞的氧化损伤程度。黄芩的主要药理成分黄芩苷[19]能够降低 MDA含量和增加超氧化物歧化酶（SOD）活性，有效清除DPPH自由基、抑制超氧阴离子产生、抑制黄嘌呤氧化酶活性，具有显著的抗氧化能力。研究表明[20]冠心康能改善受损的内皮细胞分泌功能，减少内皮细胞与单核细胞的黏附，从而减少血管内皮损伤，防止动脉粥样硬化的发生与发展。王有[21]证实复方丹参滴丸使血管内皮生长因子（VEGF）水平降低，E选择素（ES）水平升高，复方丹参滴丸对血管内皮细胞具有明显保护作用。

4 抗 炎

AS的病因为多方面的，但炎症反应贯穿于AS起始、病变进展、斑块破裂及血栓形成的全过程[22]。白介素－1β（IL－1β）、干扰素（TNF－α）是两种重要的炎性因子，能诱导其他细胞因子、黏附分子、趋化因子和C－反应蛋白等的合成，其多种生物学效应与AS有关。研究发现粉防己碱[23]能抑制炎症因子IL－1β、TNF－α合成和分泌的作用，也能抑制ox－LDL对NF－κB的激活，发挥双重抗AS作用。C－反应蛋白（CRP）有直接的致炎效应，能诱导血管细胞黏附分子－1（VCAM－1）及细胞间黏附分子－1（ICAM－1）表达，进而促进单核细胞、血小板等与内皮细胞的黏附，加速AS的发生。抗炎对于对抗AS有较好的治疗作用。田静文等[24]研究发现血脂康可明显降低患者白细胞介素－6（IL－6）、超敏C反应蛋白（hs－CRP）水平，从而稳定冠脉斑块。目前的研究[25]认为VCAM－1和ICAM－1介导的免疫过程在AS发生中起了极其重要的作用，黏附分子是动脉粥样硬化这一慢性炎性反应过程始动的关键因素。复方丹参滴丸对内皮细胞表面黏附分子E－选择素也有抑制作用[26]，降低黏附分子水平可能是复方丹参滴丸消退动脉粥样硬化斑块的重要机制。

5 降低同型半胱氨酸水平

高血清同型半胱氨酸（Hcy）是引起AS的独立危险因素[27]。口服山楂可使冠心病患者血浆Hcy浓度逐渐降低，同时降低血浆TC、TG浓度[28]，山楂抗动脉粥样硬化作用具有多靶点、多环节的优势。李开平等[29]研究表明冠心康在降低Hcy的同时，也降低TC、TG、LDL－C的含量，升高了高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C），能促进Bcl－2蛋白的表达，对AS的发生发展可起预防和治疗作用。

6 升高脂联素水平和抑制基质金属蛋白酶（MMP）

低脂联素血症是AS发生发展的独立危险因素，脂联素也叫28KU凝胶结合蛋白（GBP28），是一种由apmi基因编码的脂肪组织特异性血浆蛋白，该基因高度表达于白色脂肪组织，具有244个氨基酸多肽。血浆脂联素水平随AS的发展呈进行性下降[30]。李晋生等[31]观察降脂宁对载脂蛋白E基因缺陷（APOE－1）小鼠动脉粥样硬化的影响及其作用机制，发现降脂宁具有较好的抑制AS形成的作用，与其降血脂及升高脂联素水平的作用有关。MMP参与细胞外基质的降解，使胶原减少，纤维帽变薄，促进易损斑块破裂，在AS的形成过程中起重要作用，MMP被认为是AS的炎症标志[32]。曹源等[33]发现复方丹参滴丸明显降低了冠心病患者血清中 MMP－9和TNF－α水平，提示有利于减少细胞外基质降解，减轻炎症反应，维持斑块稳定。沈琳等[34]通过饲喂兔高胆固醇食物建立实验性AS模型，观察葡萄籽原花青素（GSPE）对兔血清 MMP及血浆ox－LDL的影响，发现GSPE有明显的抗AS效应，表明该效应与其抗氧化、抑制MMP有关。

7 抑制血管平滑肌增殖

血管壁受损是导致血管平滑肌细胞增殖的起始原因，研究表明[35]川芎嗪能抑制大鼠气道平滑肌细胞增殖，高浓度的川芎嗪可促进大鼠气道平滑肌细胞凋亡。雷公藤提取物雷公藤内酯醇能够明显抑制血清诱导的血管平滑肌细胞增生，该药物通过阻断细胞周期中细胞由G0／G1期向S期的转化，从而抑制平滑肌细胞的增生[36]。

8 改善血液流变学

高脂血症患者血液流变学改变明显，表现为全血黏度、血浆黏度、血浆纤维蛋白增高等。蜈蚣治疗AS模型家兔，全血黏度（低切、高切）和纤维蛋白显著降低，其中低切变率、全血黏度与给药前相比均有统计学意义[37]，提示蜈蚣可防止红细胞聚集、改善血液流变学。心可舒胶囊（丹参、葛根、三七等）显著降低AS家兔高切、中切、低切的异常升高，降低血液黏滞性，增加红细胞的变形性，降低红细胞的聚集性[38]。

9 结 语

动脉粥样硬化是由多种因素共同作用而导致的疾病，中医药针对动脉粥样硬化的不同病理环节同时发挥作用，其作用机制涉及多个方面，包括抑制血小板活化，调节脂质代谢紊乱，抗氧化及血管内皮保护作用，抗炎，降低同型半胱氨酸水平，升高脂联素水平和抑制基质金属蛋白酶，抑制血管平滑肌增殖，改善血液流变学的作用，降低C－反应蛋白水平等。这些体现了中医药多靶点、多途径及整体调节的优势，具有较好的临床疗效和较高的应用前景。但是中药或中药复方如何在整体观的指导下阐明其抗AS药效物质基础还需要深入研究，多成分与多靶点之间的网络交织关系也亟待进一步的诠释。

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