急性脑梗死静脉溶栓治疗后颅内出血的最新研究进展

田 阔综述， 王丽华审校

静脉溶栓治疗是目前急性脑梗死［1］最为有效的治疗措施，能显著降低脑梗死患者的严重残疾及死亡的风险。但是颅内出血［2］(intra-cerebral hemorrhage，ICH)作为溶栓治疗后最严重的并发症［3］降低了患者溶栓治疗的成功率，还可能直接导致使患者死亡，近年来国际国内的很多学者一直在探究相关危险因素与颅内出血之间的关系，期望通过干预这些危险因素［4，5］来降低颅内出血的发生率，使溶栓治疗更安全更有效的造福患者。WHO(World Health Organization)等国内外医疗卫生组织的统计数据显示每年大约有1730万人死于急性血管性疾病(包含脑卒中及急性心血管疾病等)，急性心肌梗死及脑卒中是导致人类死亡所有疾病中最严重的两种，1995年，美国国立卫生院的资助研究项目NINDS(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)试验证实［1］，对发病3h内的急性脑梗死患者，使用组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)静脉溶栓治疗，可显著降低脑梗死的死亡及严重残疾的风险。美国FDA于1996年批准了急性脑梗死患者发病3h内的t-PA静脉溶栓治疗。从此，静脉应用rt-PA溶栓治疗成为急性脑梗死最重要且最关键的治疗方法，NINDS试验也被誉为是人类卒中治疗历史上最伟大的一个里程碑。2008年底，ECASS III试验［6］证实，在时间窗 3h～4.5h采用 t-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死是安全、有效的。2009年欧美等国家卒中指南也进行了相应的更新，推荐将t-PA静脉溶栓治疗的时间窗从3h延长至4.5h。由于时间窗从3h延长至4.5h将可能增加一倍溶栓患者，使更多的患者受益。因此在全球范围内对于急性脑梗死患者这类卒中的患者在发病时间窗之内的溶栓治疗成为最为有效的治疗方法［7］，具有良好的成本效果比，急性脑梗死溶栓治疗可以降低死亡率及严重致残率，但溶栓治疗的同时也增加了颅内出血(intra-cerebral hemorrhage，ICH)的风险，成为溶栓治疗最为严重的并发症，其中2/4～3/4的颅内出血患者死亡或严重残疾。本文主要对近年来国内外急性脑梗死等相关领域对于药物静脉溶栓治疗急性脑梗死后所导致颅内出血的研究与进展做一综述。

回顾近些年几个欧美大规模急性脑梗死临床试验［8］，应用rt-PA溶栓治疗后都产生了不同比例的症状性颅内出血sICH，在NINDS试验中症状性颅内出血患者比例大约为10.9%，在ECASSIII试验中产生ICH的比例为2.4%，ECASSI中sICH患者比例高达24.9%，虽然各个研究中心对于溶栓后ICH定义以及进行静脉溶栓治疗的时间窗也不是完全一样，但是症状性颅内出血仍有不小的发生率也足以让人唏嘘。

为了探求颅内出血的病理生理学机制，很多学者对于类似的梗死后出血进行了研究，有人指出，梗死后出血的可能机制是内源性纤维蛋白溶解机制或发生于各种溶栓治疗所引起的栓子溶解，导致血液从因缺氧而受损的血管壁渗出，溶栓药物本身激活破坏血脑屏障，也会导致出血，Osata等人［9］提出了另外一种看法 ，指出梗死后出血可能来自于其他血管而非闭塞的血管，如软脑膜壁的血管。因此尽管闭塞的血管一直未通，但也可见到梗死后的出血现象。研究表明，所有出血病例中发生于血管再通后的出血现象约占40%，未再通而存在出血现象的约占30%。梗死后出血现象可能最迟发生于梗死后2w。迟发的出血可能是血液外渗的结果，也可能是因为水肿吸收消散后，血管壁周围的“约束力”消失，导致血液从受损的小血管内渗出或者流出。其他相关病理学资料研究显示溶栓后颅内出血主要发生在梗死区的中心，这些证据表明缺血事件本身对溶栓后颅内出血的发生起重要的作用。脑梗死的早期有时可以自发的发生出血性转化。因此这些因素导致的颅内出血风险在应用溶栓药物后显然是增加的。根据欧洲和美国多中心研究项目SITS(Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke)的多变量分析试验表明［10］，进行溶栓治疗患者的主要的自身情况如高龄患者、高血糖、溶栓治疗前较高基线NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale score)评分，在神经影像学上早期明显的缺血性改变、较高收缩血压、房颤、患者的体重等相关因素均可能增加患者静脉溶栓后症状性颅内出血的风险。

1 年龄

进行静脉溶栓患者的年龄因素已被多中心的研究项目［10］证实可能是导致溶栓后症状性颅内出血最为重要的影响因素，在ECASS I研究中，年龄是溶栓后导致脑实质出血的唯一独立可预测因素，年龄每增加10岁，出血的相对危险度为1.03，德国脑血管病专家Heuschmann教授等人［11］的研究显示，溶栓治疗导致症状性颅内出血的比率随着年龄的增加，从年龄小于55岁的患者的4.9%到75岁以上的患者的10.3%，这一比率一直在升高。在一些欧洲国家，rt-PA是不推荐在年龄超过80岁的缺血性卒中患者中实施治疗，欧美的卒中溶栓指南严格要求溶栓适应证的范围为18岁～85岁，我国的卒中溶栓适应证要求的患者年龄为18岁～80岁，可见年龄过大是导致静脉溶栓后患者症状性颅内出血的一个重要的危险因素。

2 患者发病时神经功能损害的严重程度

欧美多中心的研究还显示，入院时急性脑梗死患者的神经功能损害程度也就是基线状态［12］的严重与否也与溶栓后的症状性颅内出血有一定的关系，患者神经功能损害的程度主要以NIHSS(National Institute of Health Stroke Scale)评分为评价标准，美国NIH的脑卒中溶栓指南规定患者的NIHSS评分介于4分～25分之间对于静脉溶栓治疗是建议的适应范围，卒中评分在这个数值范围之外的患者为溶栓禁忌证，最早的NINDS研究显示患者发病时基线NIHSS评分为20分的卒中患者更容易有症状性颅内出血的倾向，相关风险是NIHSS评分为5分的11倍。NINDS、ECASS及SITS等大型多中心研究显示NIHSS评分为ICH的一个独立的危险标志，NIHSS评分每增加1分，相关风险增加38%。

3 脑白质疏松(Leukoaraiosis，LA)

脑白质稀疏严重程度也与患者静脉溶栓后的颅内出血风险相关，德国和意大利等欧洲专家所进行的大型多中心回归研究显示［13］，与无明显脑白质疏松的患者相比，深部白质存在中到重度脑白质疏松者的ICH发生率显著升高，与年龄、入院时基线NIHSS评分等因素相比，LA为一个独立的危险因素。

4 高血糖

多项大规模临床研究和人体实验显示，高血糖是独立于脑卒中的严重程度、年龄大小等因素之外增加卒中死亡率的一种因素。几项多中心研究项目显示了静脉溶栓后基线血糖对ICH风险的影响。在1999年发表的研究中［14］，入院时血糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)的患者在t-PA治疗后发生症状性颅内出血的比率为25%。STIS-ISTR试验多变量分析结果显示血糖水平作为连续变量与SICH发生率的增加具有强相关性，治疗前的血糖值超过200mg/dl的患者有36%的出血风险与此同时血糖值低于或等于200mg/dl的患者只具有9%的出血风险。高血糖对于增加溶栓后症状性颅内出血可能的机制是高血糖会损害细胞代谢，降低血管反应性，增加血脑屏障通透性，不但加重再灌注脑组织的酸中毒，更有可能产生再灌注出血。Huang等应用 MRI证实［15］高血糖加速早期缺血性脑损伤的进展，而再灌注增加了脑损伤的程度和速度。

5 高血压

高血压本身就是导致卒中发生的一个独立的危险因素［16］，高血压可明显增加卒中风险，既可导致脑出血也能导致脑梗死，严重的高血压会增加脑水肿，损害血管内皮，造成血管内皮玻璃样变性，由于早期组织缺血本身可造成血管内皮损伤，过高的血压会加大血管内皮损伤的程度，血管通透性增加，溶栓治疗后血液极易从损伤的血管内皮渗出到脑组织中，产生颅内出血，因此全球各大医疗组织所建议的溶栓治疗指南都要求溶栓前必须严格控制血压［17］。

6 其他因素

除了以上的等因素外，还有以下因素如患者胆固醇水平［18］、房颤、心功能衰竭、肾功能不全、溶栓治疗之前使用了抗血小板类药物、溶栓治疗前脑影像学［19］即可见到明显的急性缺血病灶等因素也与静脉溶栓后颅内出血有关。还有研究显示在注射了rt-PA后ICH的缺血性卒中的动物模型体内MMP-3等生物学标记物会显著升高，在某些动物模型中MMP-9［20］及 MMP-2 等生物学标记物［21］与缺血后再灌注或者梗死后出血的严重程度之间有显著的关系，这证据提示人体内的某些相同的生物学标记物可能与溶栓治疗后的ICH有关，应用溶栓药物rt-PA因其本身作用机制即为干预凝血机制，本身就会使颅内出血风险增加。有学者将他汀类药物［22］在溶栓前给予患者进行服用并研究其与ICH发生之间关系，有趣的是研究结果显示他汀类药物会增加溶栓后颅内出血的风险。还有研究结果［23］显示SSIR类药物的应用会增加颅内出血的风险，对于使用过SSIR类药物的急性脑梗死患者其应用溶栓药物可能会产生更大的出血风险。

7 结语

急性脑梗死溶栓治疗是早期再通闭塞动脉、恢复血供、尽量挽救神经功能的最为有效的治疗方法，具有很高的治疗效果，是被欧美及我国推荐的治疗方法［24］，但是由于溶栓治疗［25］干预凝血机制，破坏血脑屏障，治疗后可能产生的颅内出血为最为严重的并发症，进行溶栓治疗的患者自身很多相关因素都能导致出血风险增加，就目前的现状来看，严格掌握溶栓适应证［26］，排除禁忌证仍为一种原始而有效的降低溶栓后颅内出血风险的方法。虽然很多大型临床观察试验都对导致溶栓后出血风险的危险因素进行过研究，对各种因素在溶栓后出血中所起的作用也有一定的结论，但是最新的系统评价及多项实验结论的荟萃分析结果［27］显示，患者个体因素的基线变量与rt-PA溶栓治疗后颅内出血的相关性为中等。如果单纯以临床或影像资料预测rt-PA治疗后颅内出血风险是很难的。这些临床试验观察数据并没有提供可靠的方法预测颅内出血风险以实施个体化治疗，溶栓后颅内出血的相关研究在未来国内外缺血性脑血管病研究领域仍需进一步开展。能否发现患者体内生物学标记物或者患者个体因素会对溶栓治疗失败或者与颅内出血风险的增加可能是研究新的方向，我国复旦大学赵冰樵教授［28］研究团队发现一种在特定细胞内合成并提取出的物质“重组ADAMTS13”可以有效减少溶栓治疗急性脑梗死所引起的脑出血，这种物质作为专门裂解血管性血友病因子的一种金属酶，可以调节血管通透性分子的表达，可以大大减少溶栓药物特别是r-tPA对血脑屏障的破坏，最终可有效抑制溶栓治疗所产生的脑出血。这项研究项目也许会为急性脑梗死患者更安全有效的接受溶栓治疗带来新的突破，最近也有国外药物临床试验显示，卒中后早期应用一些新型抗凝药物(OAC)的颅内出血风险较低，其中涉及的血源性巨噬细胞的修复机制是否会有助于未来开发出新型治疗方法和药物将静脉溶栓后颅内出血的风险降低，以上这些研究方向仍将是未来急性脑梗死溶栓治疗领域的热点和难点。

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