番茄红素和神经疾病的研究进展

罗连响综述， 李晓玲， 胡 利， 鲍 波审校

番茄红素(Lycopene)，又名茄红素，是自然界已知的600多种类胡萝卜素(Carotenoid)的一种，它能使成熟的番茄呈现深红色。番茄红素存在于红色蔬菜与水果中，如番茄、胡萝卜、西瓜、红色葡萄柚、草莓番茄、西瓜、葡萄、杏、番木瓜、番石榴等红色果实等，以番茄中的含量最高。其分子式为C40H56，分子量为536.85，纯品为针状深红色晶体。1913年Schunk将其首次命名为番茄红素。番茄红素在分子结构上11个共轭双键和2个非共轭双键组成的直链型碳氢化合物，因此具有极强的抗氧化活性。番茄红素清除自由基的功效远胜于其它类胡萝卜素和维生素E等抗氧化剂，是迄今为止自然界存在的最强抗氧化剂。一般认为，番茄红素通过高效猝灭单线态氧及清除过氧化自由基、阻断亚硝胺形成、抑制细胞增殖、诱导细胞分化、增加免疫力、减少 DNA损伤及对细胞间隙连接通讯的影响等多种作用方式，起到防癌抗癌［1］、预防心血管［2］疾病发生的作用。随着世界人口老龄化的进展，越来越多的神经障碍困扰着老年人，而番茄红素与神经疾病方面的关系也越来越受到大家的关注。

1 番茄红素的神经保护作用

神经系统的障碍主要表现为脑供血不足、记忆力减退、动作协调性差、组织损伤、大量神经元萎缩和死亡，甚至出现卒中、震颤麻痹、痴呆等病症。抗氧化药物对其有一定的治疗作用，而番茄红素作为类胡萝卜素家族中的一员，是自然界存在的高效抗氧化剂，其淬灭单线态氧的速率常数是α-生育酚的10倍，β-胡萝卜素的47倍，维生素E的100倍。番茄红素可以被人体吸收，通过“血脑屏障”进入中枢神经系统发挥抗氧化等生物学功能。番茄红素的抗氧化作用主要表现为清除活性氧(reactive oxygen species，ROS)自由基的能力和高效的单线态氧淬灭能力，单线态氧是活性氧自由基中最不稳定一种，单线态氧可与多种稳定的生物大分子发生反应，对其进行氧化修饰，从而导致细胞正常功能的损伤。人体对于活性氧自由基具有一定的防御功能，能防御活性氧对身体组织细胞所产生的损伤作用，而研究表明［3］番茄红素不仅可以直接清除ROS，而且可以增强体内抗氧化防御系统，间接消除ROS。番茄红素的抗氧化方式主要是通过接受不同电子激发态的能量，使单线态氧的能量转移到番茄红素，生成基态氧分子和三重态的番茄红素，转移到番茄红素的能量可以通过激发状态与周围溶剂之间产生振动和转动的形式释放，并恢复成基态的番茄红素和一定的热量形式，恢复后的基态番茄红素又可以进入下一个循环继续参与淬灭单线态氧，从而发挥神经保护作用。流行病学研究显示［4］，长期摄入富含番茄红素的食品能够有效提高老年人的认知能力和记忆功能。

2 番茄红素和阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一类常见的神经退行性疾病，AD的病理变化主要表现为脑内形成的老年斑、神经原纤维缠结和特定受累脑部神经元的死亡等。现在普遍认为的是Aβ介导的氧化应激和细胞凋亡是AD发生和发展的主要过程中发挥关键作用。大量研究表明，Aβ可以诱发神经元氧化应激，Aβ可以损伤线粒体呼吸链导致ROS的大量生成和累积，ROS可以直接攻击线粒体膜生物大分子，导致线粒体膜电位的去极化，使线粒体膜内外物质流动失衡，使得线粒体肿胀，进一步促进 ROS的产生，形成恶性循环，最终导致细胞凋亡［5］。Dumery等［6］研究也发现AD患者脑内存在糖化终末产物和过氧化亚硝酸盐等氧化损伤产物，进一步说明氧化应激在AD的疾病发生发展中的重要作用和直接关系。因此抗氧化剂的使用被认为是防止阿尔茨海默病发生和延缓病情发展的合理有效的方法，目前大量研究正在关注于人体可摄入的天然抗氧化剂的筛选和效应评估。番茄红素是作为胡萝卜素家族中的一员，是迄今为止发现的自然界最高效的抗氧化剂，它不仅在人类膳食中普遍存在，而且可以为人体大量消化吸收利用，甚至可以通过人体“血脑屏障”，进入中枢神经系统发挥抗氧化等作用，因此番茄红素在中枢神经系统相关疾病防治方面的运用备受关注，屈明玥［7］在对番茄红素干扰的原代培养第 8天的Aβ处理SD大鼠海马神经元的实验发现番茄红素可以显著抑制Aβ诱导的神经元线粒体膜电位降低。逆转Aβ诱导Bax/Bcl-2表达比例升高，降低 caspase-3活性。Polidori MC等［8］对41例AD患者给予一定量的番茄红素营养素治疗的临床试验发现，番茄红素能明显提高AD患者的认知能力。

3 番茄红素与帕金森

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine，DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，临床和实验研究的证据表明，氧化应激参与了帕金森氏病的发病机制。番茄红素分子是能在特殊的亚细胞环境中存在的类胡萝卜素类物质，在血液和各种人体组织中是非常有效的除氧剂，能淬灭单线态氧和捕捉过氧化自由基，有助于预防各种氧化损伤，保护组织和细胞，同时，番茄红素还可诱导活化某些内源性抗氧化酶，比如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性，番茄红素还能够提高肝脏超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷肤甘肤过氧化物酶的活力，从而提高机体的抗氧化能力，Kaur H等［9］在探讨潜在的神经保护番茄红素对鱼藤酮诱导的帕金森模型的实验中，对鱼藤酮损伤的大鼠给予10mg/kg，每天口服给药量持续30d，发现与对照组相比，番茄红素处理后的大鼠，活动量明显增加，降低脑内的丙二醛含量，显著提高谷胱甘肽和超氧化歧化酶的活性，同时也减少线粒体细胞色素C的释放，结果显示番茄红素缓解体内的氧化反应，减少细胞凋亡。Kuhad A等［10］的研究也表明番茄红素可以提高帕金森病相关的认知能力。Matteo等［11］发现番茄红素可以显著抑制6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine)引发的黑质多巴胺能神经元的退行性病变。

4 番茄红素与亨廷顿氏病

亨廷顿氏病(huntington s disease，HD)是一种神经退行性疾病，亨廷顿氏病是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，其特征舞蹈病、抽搐、不自主运动、肌张力障碍、认知功能减退、智力障碍、情绪障碍，其特征是纹状体神经元退化，以前的研究表明病理性的HD发病机制与氧化应激、能量代谢、线粒体功能障碍有关。产生的ROS导致的氧化损伤被认为是在神经退行性疾病的过程中发挥核心作用，此外，番茄红素和它的代谢物报道［12］是有效的正调节抗氧化反应元件基因，线粒体功能障碍和能量衰竭被认为是越来越多的致病内在的级联，导致细胞凋亡，线粒体肿胀，细胞色素C从线粒体释放，而番茄红素可通过其氧化作用改善线粒体功能障碍以控制细胞色素C的释放，减少细胞凋亡，Kumar P等［13］在观察番茄红素对3-硝基丙酸诱导亨廷顿氏病样症状的大鼠实验发现，与模型组相比，番茄红素处理的大鼠行为有明显改善，处死后取出纹状体及海马，检测结果显示其中的丙二醛和亚硝酸盐的浓度下降，而超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性显著性提高，表明番茄红素有神经保护作用，同时也表明一氧化氮调节机制可能涉及到这种神经保护作用。

5 番茄红素与脑缺血再灌注

脑缺血再灌注(cerebral ischemia reperfusion，CIRP)的相关研究一直是实验与临床治疗探索的热点，CIRP的发生机制仍然不是十分清楚，目前大部分研究集中在氧化损伤过程的发生，特别是在抑制CIRP中的氧化应激损伤方面，更值得深入探讨。氧化损伤过程中机体产生的自由基可以破坏血脑屏障，促使脑水肿的形成。很多研究证明［14］ROS是组织缺血再灌注后最早和最重要的产物之一，在脑缺血损伤中起到重要作用，此外，脑组织完全依赖血液供给氧和葡萄糖，在缺血时由于氧供应阻断，脑组织只能通过无氧代谢补充能量，导致无氧代谢产物的堆积，也会对脑组织产生损伤作用。近年来的研究表明，番茄红素可以通过直接淬灭氧自由基、增强机体组织抗氧化能力等达到保护组织器官的作用。已有动物实验证实番茄红素有脑保护作用，其机制也与其清除自由基有关，可以减轻脑水肿的发生。有研究［15］表明大鼠脑缺血再灌注后番茄红素可以减轻脑水肿，降低脑梗死体积，同时可抑制脑组织中丙二醛的产生。此外，番茄红素可抑制皮肤、肺和肝组织内的MMP-9表达。Fujita K等［16］在给出生21d后的大鼠喂食不同剂量的番茄红素，待其长到60～65g后，给予10min的短暂脑缺血，然后在不同时间点处死大鼠，取出脑组织，检测超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)的活性发现，与对照组相比，番茄红素可以显著提高SOD和GPX的活性，这些结果表明，番茄红素可以促进抗氧化酶活性，防止脑缺血再灌注损伤。番茄红素对大鼠脑缺血再灌注损伤有明显保护作用，其作为天然抗氧化剂可以清除自由基，抑制丙二醛含量，干预SOD活性的降低，减轻脑水肿的形成，改善神经功能的缺失。线粒体功能的保护和改善作用是番茄红素对抗脑缺血再灌损伤的重要机制，番茄红素能通过保护线粒体呼吸链复合酶，稳定线粒体膜电位，改善细胞能量供应，从而减轻脑缺血再灌导致的梗死和水肿。

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