睡眠障碍的中西医结合研究进展

2013-01-22高治国杨中高

中医研究 2013年7期

高治国，杨中高

( 甘肃省第二人民医院，甘肃兰州730000)

睡眠障碍是由于各种原因引起的人体睡眠和觉醒机制失常，从而造成以睡眠不足和睡眠过多为主要表现的一系列睡眠和觉醒状态有关的疾病。在我国人群中，45．4%的人存在睡眠障碍问题，并与焦虑性心理障碍成正比［1］。持续的睡眠障碍是抑郁患者的危险因子，也是精神分裂症和其他精神障碍的早期临床症状之一。在美国约30%～35%的人群曾经有过睡眠障碍，17%的患者认为失眠严重影响其生活，85%的患者认为未得到有效治疗［2］。睡眠问题越来越受到医学界和药学界的广泛重视，但很多内容尚未完全阐明。现就睡眠障碍的机制、中医理论、检测和评估及中西药物治疗、问题和展望等根据近10 a 文献做一系统回顾。

1 睡眠与觉醒机制

1．1 西医睡眠机制

20 世纪40～50 年代，睡眠的被动过程学说一直占据主导地位，基本观点为睡眠只是简单的觉醒状态的停止。1949 年莫鲁齐(Moruzzi)和马古恩(Magoun)采用了较为精细的局部损毁方法代替脑干完全横切，发现当损毁外侧被盖区，即仅切断特异性感觉上行通道时，睡眠和觉醒规律未见明显改变;但当损毁脑干中轴部位，中断网状结构向嘴端的投射时，则可导致EEG 呈现持续的波和动物昏迷［3］，有力地支持了睡眠与脑干上行网状激活系统功能有关，后期大量的研究证明睡眠不是觉醒状态的简单终结，而是中枢神经系统产生的主动调节过程。近年研究［4］证明:脑干内存在特定的睡眠诱导区，与睡眠有关的解剖结构很广泛，包括额叶底部、脑部皮质、视交叉上核和中脑被盖区的巨细胞区、蓝斑、缝际核、延髓网状结构、网状上行激活系统等。其中视交叉上核及其相关联的视网膜—下丘脑束在觉醒睡眠的周期中，有自身节律性活动的功能［5］。近年随着生物化学的发展，睡眠的体液调节机制得到证实，目前已经明确γ－氨基丁酸、5－羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素和乙酰胆碱等参与睡眠和觉醒的调节过程。中缝核头部的5-HT 能神经元参与产生和维持NREM 睡眠，而蓝斑核尾部的NA 神经元及低位脑干被盖部的Ach 神经元则在中缝核尾部的5-HT 能神经元触发下，产生REM 睡眠。这3 种神经递质的交互作用导致觉醒与睡眠，以及NREM 睡眠与REM 睡眠的周期性变化［6］。进一步的研究［7］还发现:参与睡眠与觉醒体液调节的物质还有免疫因子、激素和肽类物质等。

1．2 中医睡眠理论

中医睡眠理论主要源自《黄帝内经》，主要的有阴阳睡眠学说、神主睡眠学说和卫气运行说。阴阳理论与现代睡眠节律及脑生物钟理论有相似之处［8］，是采用朴素的自然理论来阐述睡眠的生理。如《灵枢·口问》曰:“阳气尽，阴气盛则目瞑，阴气尽而阳气盛，盛则寤矣。”神主睡眠学说是现代中医对“心主神明”学说的创新及延伸，《景岳全书》曰:“盖寐本于阴，神其主也。神安则寐，神不安则不寐。”认为睡眠和醒觉是由神的活动来主宰，神统摄于心，关乎五脏，神安守舍则能寐，若神不安其舍，游荡飞扬，则会出现不寐、多寐及相关的梦游、梦多、梦魇、梦惊、梦语、鼾眠等多种睡眠相关病症。其与现代睡眠中枢在脑的认识殊途同归［9］。卫气运行学说认为:“夫卫气者，昼日常行于阳，夜行于阴。故阳气尽则卧，阴气尽则寤。”白昼卫气行于阳，阳气盛于外，故体表温热目张而寤;夜晚卫气行于阴，则脏腑安和，体温下降，目瞑而寐。由于卫气昼夜运行变化的规律，机体出现相应的寤、寐的不同生理活动［10］。卫气运行规律周期变化引起睡眠和醒觉的生理现象，即卫气运行睡眠说，与现代神经内分泌免疫等有诸多相似之处。现已证实与睡眠、觉醒有关的神经递质主要有5-HT、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、多巴胺、氨基丁酸、腺苷等［11］。

2 睡眠障碍的检测

2．1 多导睡眠监测

随着计算机的发展，数字化的多导睡眠仪被广泛运用于睡眠障碍的临床诊断和科学研究。目前，监测的参数主要包括脑电、心电、眼电、肌电和呼吸描记器等，可用于以下7 类睡眠疾病的诊断和疗效评价:睡眠呼吸紊乱、某些伴有夜间低氧血症的慢性呼吸系统或神经肌肉疾病、发作性睡病、睡眠期行为异常和睡眠期癫痫、不宁腿综合症和睡眠周期性肢体运动、伴有失眠症状的抑郁症，以及昼夜节律紊乱性疾病等。PSG 是至今唯一可全面的、客观的、量化的反应睡眠质与量的可靠手段，可用于失眠症的评估和分析［12］。对慢性失眠症患者进行的PSG 研究发现，不同病因导致的慢性失眠症患者，其PSG 表现不同。①内源性或非特异性失眠症患者，主要表现为入睡潜伏期延长、总睡眠时间减少、入睡后清醒时间和次数增加;但夜间睡眠的结构大致正常。②伴有精神性疾病的慢性失眠症患者主要表现为REM 睡眠潜伏期缩短，时相性REM 活动增加、REM 睡眠时间分布异常以及慢波睡眠时间减少。③与药物或毒品相关的慢性失眠症PSG 常出现药物性梭状睡眠波。④伴有一些内科疾病的慢性失眠症，如痴呆患者，常表现为睡眠减少，且减少程度与病情程度相关。⑤合并存在OSAHS 和睡眠期周期肢体运动病时PSG 检查能够发现相应特征性表现［13］。

2．2 多次小睡潜伏期试验

多次小睡潜伏期试验是专门测定在缺乏警觉因素情况下生理睡眠的倾向性，目前已将其用于评定白日过度嗜睡的严重程度、治疗效果与鉴别诊断的重要客观指标［14］。PSG检查显示:睡眠潜伏期缩短，一般少于10 min，并出现睡眠始发的REM 等特征性表现。依据上述MSLT 和PSG 的特点，诊断发作性睡病的敏感性为84%，特异性为96%［15］。另外还有夜帽、电子瞳孔描记仪等评估方法。

2．3 量表评估

量表评估主要包括睡眠信念和态度量表、睡眠卫生知识和睡眠卫生习惯量表、阿森斯失眠量表、匹兹堡睡眠质量指数、爱泼沃斯思睡量表等。匹兹堡睡眠质量指数因其简单易行，信度和效度较高，并且与多导睡眠脑电图测试结果有较高的相关性，已成为国外研究睡眠障碍及临床评定的常用量表［16］。

3 睡眠障碍的治疗

3．1 西药治疗

目前正在进行研究开发治疗失眠的西药，多围绕作用于GABA 受体或多巴胺类受体，实验研究［17］提示:有治疗作用但尚缺乏机体试验的可能有效的靶药物，包括食欲素拮抗药、促肾上腺皮质激素调节因子(CRF)化合物、促甲状腺素释放激素(TRH)激动药、H3 激动药和5-HT la/C 拮抗药等。三环类抗抑郁药具有镇静作用，曾用于治疗继发于抑郁的失眠，但此类药物安全性差，目前已被选择性5-HT 再摄取抑制剂所替代，特别是某些具有镇静作用的抗抑郁药物，能够显著改善患者主观和客观睡眠质量。临床常用的药物有帕罗西汀、舍曲林、米氮平、曲哇酮和阿米替林等［18］。褪黑素是由松果体腺分泌的一种物质，由5-HT 代谢产生，具有诱发睡眠作用，阿戈美拉汀是褪黑色素1，2 受体激动剂，具有独特的药理机制，即调节睡眠觉醒周期，因而可在晚间调节患者的睡眠结构增进睡眠，主要用于治疗生理节律紊乱引起的睡眠节律障碍，包括睡眠时相延迟综合征、时差反应、倒班工作所致失眠等，对老年人失眠效果更好［19］。精神振奋药临床可用于治疗白日过度嗜睡的患者，可提高醒觉和抑制REM睡眠。常用药物有咖啡因、右苯甲酯、哌甲酯、匹莫林、甲氯芬酯、莫达非尼等。实验研究［20］发现:莫达非尼的作用不是调节DA 系统，不干扰夜间睡眠，也不引起药物的耐受性，是一种新型中枢兴奋药，主要作用于突触后a1 肾上腺素能受体，不良反应较轻，并可在减量后消失，为目前已知最安全的中枢兴奋药，临床用于治疗发作性睡病等;但这类药物均有较大的副作用及耐药性。

3．2 中药治疗

古方的研究不仅对小处方、成分明确的药物进行研究，部分文章还对药物混合后所产生物质对机体睡眠产生的影响进行研究，并且用睡眠生理研究的指标加以测定，说服力较大，方法先进，且易重复，值得借鉴［21］。报道多见于从肝论治的温胆汤加减、龙胆泄肝汤、丹栀逍遥散加减，从心、脾、肾论治的归脾汤加减、黄连阿胶汤、酸枣仁汤、左归丸、知柏地黄丸加减等［22］，积累了宝贵经验。综合研究中医诊断失眠6 个证型，按比例由多到少依次是阴虚火旺、心脾两虚、肝郁化火、痰热内扰、心胆气虚和其他证型，其中以阴虚火旺和心脾两虚2 个证型最为常见，二者累计的构成比达59．58%［23］。近10 年主要文献研究治疗失眠的中药使用频率较高的是养心安神、行气活血、清热泻火、滋阴降火类药物，频率最高的药物为酸枣仁、甘草、夜交藤、柴胡、茯苓、当归、白芍、川芎、合欢皮、远志，其中部分药物使用剂量的大小与中药教材有所不同，值得临床重视［24］。自拟经验方治疗失眠已成为研究睡眠障碍的热门方法，部分药品已获得国家药品生产批号，如舒眠胶囊、乌灵胶囊、七叶安神片，参芪五味子片等［25］。单味药研究的文献虽少却具体翔实，如半夏、酸枣仁、苦参、肉桂、花生枝叶、夏枯草、萱草花、合欢花等［26］。多寐的临床研究文献很少，治疗实证宜化湿除痰、活血化瘀、开窍醒神，虚证宜补益心脾、温补元阳、补髓醒神。个案报道也多从痰湿论治、脾胃论治如平胃散、理中汤等［27］。

3．3 中西医结合治疗

中西医结合治疗多是根据睡眠障碍的具体类型在西药治疗的基础上进行辨证论治，如辨虚实、寒热、脏腑及气血盛衰等，选方加减。目前报道的随机对照试验研究普遍质量偏低，随机分配方案和方法不明确，大多数无盲法实施，因此，可能产生选择、实施和结果测量偏倚［28］。今后尚需设计严格的多中心、大样本、随机双盲对照试验来进一步证实，为临床运用和科学决策以及科学研究提供最佳证据。

4 展望

睡眠障碍是一种复杂性疾病，其发生发展与患者的情绪、心理、生理等多种因素有关，而情志变化导致大脑睡眠中枢兴奋与抑制两者动态失衡当是主要病机。开展中西医结合睡眠学说的理论与实践研究，将对睡眠障碍学说的拓展、创新具有非常重要的意义［29］。睡眠障碍的西药治疗具有见效快、效果明显等优势，其不足之处是长期服用，易产生认知功能损害、药物残留效应，及潜在成瘾性等不良反应［30］。中

药治疗睡眠障碍已成为当前医学研究的热点，也取得了一定进展。药理学研究提示:无论是单方还是复方，对睡眠障碍都有治疗作用。单方药物虽然有多种有效成分，但疗效还是显得很单薄;复方制剂的作用效果明显，但是由于中医证型分型的不确定性、研究方法及对象的不同等因素，目前对睡眠障碍的辨证分型和疗效评定尚无完全统一的［31］。有待大样本、多中心、随机化的循证临床医学研究以明确中医证型分布规律，以利于规范的辨证论治。运用多导睡眠监测、匹兹堡睡眠质量指数等量表评分与中医证候相结合，有利于中西医治疗疗效评价客观化［32］。中西医结合治疗睡眠障碍疗效优于单用西药治疗，不良反应发生率明显降低，但遗憾的是研究均为随机对照试验，文献报道多是经验性的，小样本量的;因此，有必要对其建立循证医学模式的诊疗规范，进一步探讨中西医结合疗法治疗睡眠障碍的方法。提高试验的可重复性和可信度，从而充分发掘和拓展中医药治疗睡眠障碍的优势，更好地服务于患者。

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