布洛芬治疗早产儿动脉导管未闭研究进展

梁红玉，琚 端

随着围产医学的发展，早产儿的存活率大大提高，然而早产儿的一系列并发症，如动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）、呼吸窘迫综合征、坏死性小肠结肠炎以及慢性肺疾病等都严重影响早产儿的生存质量，容易导致死亡以及远期体力智力发育障碍。在早产儿尤其是极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBW）中，PDA的发生率高达40%。前列腺素（PG）合成酶抑制剂是治疗新生儿动脉导管未闭的经典药物，常用的药物为吲哚美辛。然而由于吲哚美辛不良反应较多，其使用的安全性存在争议。近年来，布洛芬因为其副反应较小引起了广泛重视。

1 早产儿动脉导管未闭的发生情况

PDA在早产儿尤其是极低出生体重儿中发生率较高，美国国家儿童健康与人体发育研究所的统计数据表明，出生体重小于750 g和1 000 g～1 500 g之间的早产儿发病率分别为50%和17%［1］。在胎儿循环中，动脉导管承载着重要的血氧运输功能。新生儿出生后，随着肺通气功能的建立，动脉导管关闭，重建新的体-肺循环。由于早产儿动脉导管管壁发育不成熟，管径大，管壁薄，无内膜下垫，且早产儿对前列腺素、一氧化氮（NO）等扩血管因子敏感性较高，加上早产合并的低氧血症和酸中毒均阻碍动脉导管的正常收缩，故早产儿中PDA发生率较高。

当发生较严重的PDA时，在舒张期降主动脉通过未闭的动脉导管向肺动脉发生血液分流，引起体循环灌注不足，而肺循环血流量明显增加，容易导致充血性心力衰竭。PDA分流减少了血流灌注，增加了外周血管阻力，引起全身脏器灌注不足，肠系膜动脉血流灌注减少会引发坏死性小肠结肠炎，脑血供不足容易导致颅内出血，肾动脉血流不足新生儿急性肾衰竭。这对新生儿尤其是早产儿生命构成极大的威胁。

2 早产儿动脉导管未闭的治疗

足月儿在出生后72 h内可发生动脉导管的生理性关闭。极低出生体重儿中也有34%可自行关闭［2］。对于早产儿，限制液体量同时满足生理需要［3］，避免低氧血症和酸中毒发生，给予适当高呼气末正压和短吸气时间等手段都能一定程度减少PDA的发生。

目前药物治疗是最常用的治疗方法，治疗药物主要为前列腺素合成酶抑制剂，代表药物是吲哚美辛和布洛芬。研究发现联合使用NO合成酶抑制剂N-硝基-L-精氨酸（L-NMMA）治疗PDA的成功率高于单独使用前列腺素合成酶抑制剂组［4］，但LNMMA的急性期不良反应限制了该疗法的应用。

对于有药物治疗禁忌或药物治疗失败的患儿，可采取手术治疗。然而Clement等［5］研究发现行动脉导管结扎的极低出生体重儿中67%发生单侧声带麻痹，进而增加胃肠管喂养、呼吸支持并延长住院时间。相比药物治疗，手术治疗的远期不良预后风险更大，故应慎重选择。

3 布洛芬在治疗早产儿PDA中的应用

吲哚美辛是非选择行环氧化酶（COX）抑制剂，同时抑制COX-1和COX-2，可与PG合成酶可逆性结合，抑制PG的扩血管作用。自1976年来，静脉注射吲哚美辛已经广泛用于防治早产儿的PDA。研究表明，吲哚美辛用于治疗新生儿PDA的有效率可达70%～90%［6］。然而，由于其作用同时引起如脑、肾、肠等重要脏器血流灌注的减少，因此其作用的安全性备受争议。2006年，静脉使用布洛芬被美国食品药物管理局（FDA）批准用于临床治疗早产新生儿PDA［7］。布洛芬成分为2-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸，同吲哚美辛一样为非选择性COX抑制剂。Amoozgar等［8］将52例PDA足月儿随机分成两组，治疗组予以布洛芬混悬液，对照组给予安慰剂，结果发现治疗组动脉导管闭合率为73.7%，对照组为42.9%，该研究证明口服布洛芬有助于PDA足月儿动脉导管的早期关闭。与吲哚美辛相比，布洛芬在治疗PDA上疗效相当［9，10］，但不良反应发生率更小。可能由于布洛芬的半衰期比吲哚美辛短，且其对水钠平衡干扰较小。Linder等［11］在一项回顾性研究中发现布洛芬在治疗早产儿PDA疗效上与吲哚美辛相似，在引起脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、视网膜病变、败血症、致死率等方面，两者差异无统计学意义。然而吲哚美辛更容易引起肌酐升高、低钠血症、血小板下降等不良反应，故应用布洛芬可减少肾衰、血小板减少、低钠血症等不良反应的发生，是一种更安全可靠的治疗药物。Loeliger等［12］研究布洛芬在治疗PDA中对脑部神经发育的影响发现，对早产狒狒使用布洛芬治疗PDA并不增加神经病变的风险。有研究表明，布洛芬不仅可以有效关闭PDA，对于持续肺动脉高压的发生有一定的预防作用［13］。然而应用布洛芬仍会引起一些副反应，尤其是在治疗极低出生体重儿PDA时。因此在这段时间内应注意对新生儿肾功能的密切监测。

布洛芬使用方法有口服和静脉注射两种，但目前国内还没有能应用于新生儿的布洛芬静脉制剂。布洛芬口服制剂在国内比较常见。吲哚美辛治疗新生儿PDA，静脉用药比口服用药血药浓度更加稳定且生物利用率也更高。近期有研究表明口服布洛芬治疗早产儿PDA上比静脉注射布洛芬不良反应发生率更小。Cherif等［14］对64例极低出生体重儿进行前瞻性随机单盲研究中发现，口服布洛芬动脉导管闭合率为84.3%。静脉注射布洛芬的导管闭合率为62.5%。口服布洛芬引起副反应的发生率更小。沈丽等［15］对比右旋布洛芬栓塞肛与口服混悬布洛芬治疗早产儿PDA发现，布洛芬栓塞肛与口服疗效相同，但能显著减少喂养不耐受的发生。

应用布洛芬的最佳时间是出生后1周内，由于此时导管平滑肌对PG的扩张作用最敏感。国外多数研究表明在出生96 h之前应用布洛芬动脉导管的闭合率更高。目前国内多采用口服布洛芬混悬液治疗早产儿PDA，一般5倍稀释后用药以减少其对消化道的刺激，疗程为3 d，第1天10 mg／kg，第2天和第3天均为5 mg／kg，每日1次。

尽管布洛芬等药物被公认为是治疗早产儿PDA确定的治疗方案，但是对于药物治疗的远期疗效以及是否增加早产儿视网膜病变以及支气管肺发育不良等副反应还需要更多的临床证据［16］。

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