正确解读BNP和NT-proBNP

韩治伟，刘晓飞，王 勇

（中日友好医院 心内科，北京 100029）

近年来，慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的发生率呈逐年增加的趋势，据报道，一般人群中CHF的发生率为0.8%～2%[1]。早期诊断对心衰的恰当治疗和改善预后非常重要。B型利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）与N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）已经越来越广泛地用于心衰的诊断和鉴别诊断，并且能够指导心衰治疗和判断预后，但它们也受到年龄、性别、种族、肾功能等因素的影响，在某些情况下其诊断心衰的敏感性和特异性会受到影响。本文对BNP和NT-proBNP的临床应用和影响因素做一综述。

1 生理学

BNP在1988年首次从猪脑中分离出来，但人们随后发现它主要由心脏产生。它与心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、C型 利 钠 肽 （C-type natriuretic peptide，CNP）等同属利钠肽家族。BNP是在心室壁受到扩张或牵拉时由心脏合成的一种肽类激素，心肌细胞合成其前体多肽，含有134个氨基酸，后被剪切为含有108个氨基酸的proBNP和信号肽，在分泌过程中，proBNP进一步被分裂为含有76个氨基酸的NT-proBNP和含有32个氨基酸的有生理活性的BNP，二者产生的比例为1∶1。心肌张力是刺激BNP和NT-proBNP释放的主要因素，心肌缺血、激素和细胞因子的调节也是重要的影响因素。

利钠肽具有排钠利尿、扩张血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性和抑制交感神经活性的作用。血浆BNP水平升高能改善心肌舒张功能，并通过扩张血管、减轻水钠潴留、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗利尿作用而减轻心脏负担。

BNP主要与位于肝脏、肾脏和血管内皮的C型利钠肽受体结合，被中性内肽酶水解并清除，少部分经肾小球滤过清除；而NT-proBNP则几乎完全经肾小球滤过清除，二者的半衰期分别为20min和120min，因此一般情况下血清中NT-proBNP的摩尔浓度是BNP的6倍[2]。

2 临床应用

2.1 心衰的诊断

对于因憋气就诊的患者，错误的诊断会增加死亡风险，结合患者症状和BNP或NT-proBNP水平来诊断或除外急慢性心衰具有很高的可靠性。

多项研究证实了BNP对急性呼吸困难患者的诊断价值。Dao等[3]对250例因急性呼吸困难就诊于急诊室的患者进行的早期研究表明，诊断为心源性呼吸困难的患者较非心源性呼吸困难的患者血浆BNP水平显著升高，BNP＜80pg/ml对心源性呼吸困难的阴性预测价值为98%。在一项入选了1586例因急性呼吸困难就诊的患者的多中心研究中，由2名独立的心脏病专家对患者是否存在充血性心力衰竭做出判断，结果显示，BNP水平与NYHA分级显著相关，NYHAⅠ级患者BNP水平为197ng/ml，而NYHA IV级患者BNP水平为978ng/ml；BNP＜100pg/ml对心衰有很高的阴性预测价值；而BNP＞500pg/ml则有较高的阳性预测价值[4]。PRIDE研究表明NT-proBNP具有相似的临床意义，NT-proBNP＜300pg/ml基本能除外心衰，而年龄＜50岁的患者NT-proBNP＞450pg/ml或年龄＞50岁的患者NTproBNP＞900pg/ml则心衰的可能性很大[5]。另一项研究也表明，NT-proBNP与BNP对心衰有相同的诊断价值，其ROC曲线下面积均为0.89[6]。

利钠肽与左室功能保留的心衰患者预后的相关性提示，利钠肽水平升高也能反映心室舒张功能不全和室壁张力升高，有助于舒张性心衰的诊断。利钠肽水平与舒张末室壁张力、二尖瓣E波速度密切相关[7]。BNP与左室肥厚和充盈障碍有关，有助于高血压患者左室舒张功能不全的诊断[8]。Sonoda等[9]研究了NT-proBNP水平与心室舒张功能之间的关系，结果显示，存在左室舒张功能障碍的患者血NT-proBNP水平显著升高，56.5pg/ml的界值具有很高的敏感性，而197pg/ml的界值则有很高的特异性。

我国的心衰相关指南指出：如BNP＜100ng／L或NTproBNP＜400ng／L，心衰可能性很小，其阴性预测值为90%；如BNP＞400ng／L或NT-proBNP＞1500ng/L，心衰可能性很大，其阳性预测值为90%。急诊就医的明显气急患者，如BNP或NT-proBNP水平正常或偏低，几乎可以除外急性心衰的可能性[10]。

2.2 心衰的预后判断

对于慢性心衰患者，利钠肽水平是很重要的危险分层指标，其与再次住院和猝死风险有相关性。患者出院时的BNP水平是6个月死亡或再次住院很强的预测指标。NTproBNP＞500pg/ml的慢性心衰患者死亡率也会显著增加，一项5010例患者的研究表明，NT-proBNP＞500pg/ml的心衰患者死亡和再次住院的风险分别增加3.8%和3%[11]，其对慢性心衰的预后价值优于去甲肾上腺素、肾素活性、醛固酮和内皮素等神经内分泌标志物。在一项头对头的研究中，动态监测BNP和NT-proBNP均能预测心功能Ⅲ、Ⅳ级心衰患者死亡和需要心脏移植的风险[12]。对于急性心衰患者，单次的利钠肽水平亦与预后相关，但动态监测BNP水平能提供更准确的预后信息，动态监测BNP水平还有助于评估药物治疗的效果[13]。

40%～50%的CHF患者为左室收缩功能保留的，血浆BNP水平与超声心动测得的心室收缩和舒张功能有相关性[14]。在一项入选了161例患者的前瞻性研究中，血浆NT-proBNP水平对收缩功能不全和收缩功能保留的心衰患者，均有预测12个月死亡风险的价值[15]。同样，另一项入院244例患者的研究表明，出院时NT-proBNP水平、住院期间NT-proBNP的变化都与死亡风险相关，无论左室收缩功能是否受损[16]。Galante等人[17]研究发现，BNP水平是合并心功能不全的冠心病患者发生恶性心律失常（持续性室速或室颤）的独立危险因素。

我国的心衰指南指出，有心衰临床表现、且BNP／NTproBNP水平显著增高者属高危人群；临床过程中BNP或NT-proBNP持续走高，提示预后不良。心衰治疗后NTproBNP＜200ng/L提示预后良好。

2.3 指导心衰治疗

醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂等药物治疗能降低心衰患者的BNP和NT-proBNP水平，而利钠肽水平的下降与侵入性方法测得的血流动力学改善之间有相关性[18]。Troughton等人的研究发现，在其他临床资料的基础上，加用BNP指导治疗能提高心衰患者180d无事件生存率[19]。另外一项研究中，NT-proBNP高于中位数的心衰患者能从卡维地洛治疗获益，而低于中位数的患者则不能从卡维地洛治疗显著获益。Pfisterer等人2009年的一项随机对照研究表明，与症状指导的治疗相比，NT-proBNP指导的治疗能改善60～75岁的心衰患者随访18个月时的预后，但不能改善年龄≥75岁的心衰患者的预后[20]。

2.4 冠心病

心肌缺血会导致左室收缩和舒张功能障碍、室壁张力增加，因此利钠肽升高也常见于冠心病患者。非ST段抬高性急性冠脉综合征患者血清BNP和NT-proBNP水平均升高，并且是心衰和死亡等不良预后的独立危险因素，但与再发缺血事件没有关系。另外，急性冠脉综合征患者中NT-proBNP最高的1/3患者能够从早期有创治疗中产生更多获益[21]。对于稳定性心绞痛的患者，NT-proBNP水平与冠状动脉病变范围有相关性，且BNP和NT-proBNP升高提示预后不良。

3 影响BNP和pro-BNP水平的因素

血浆BNP水平对于心衰诊断的敏感性和特异性都很高，且有较强的预测预后价值，但除了心衰之外，BNP水平还受到年龄、肥胖、性别、种族、肾功能不全等许多其它因素的影响，心衰的诊断要结合患者的病史、查体和其它辅助检查结果。

3.1 年龄的影响

年龄比性别和种族对BNP的敏感性和特异性的影响更大。Maisel等[25]的研究表明BNP水平随年龄增长而增加，BNP对年轻患者（18～69岁）心衰的诊断价值优于老年患者（≥70岁）。Koch等发现血浆NT-proBNP/BNP比值随年龄增加而降低[22]。随着年龄的增长，BNP对心衰诊断的敏感性增加，而特异性降低，但由于心衰的发生率也随年龄增长而增加，因此，BNP的阴性预测价值随年龄增长呈下降趋势，而阳性预测价值则无明显变化，因此这一研究不足以支持对年龄较大的患者采用较高的BNP界值。对于表现为急性呼吸困难的患者，考虑到漏诊并延误治疗的危害要大于过于积极地治疗假阳性的患者，或许采用较低的BNP界值（100pg/ml）以避免漏诊是更合理的策略。

3.2 肾功能的影响

心血管疾病是慢性肾脏病患者的主要死因，肾功能不全患者常常合并心功能不全；但肾功能不全患者利钠肽水平升高除了与室壁张力有关，也与肾功能不全本身有关系。BNP主要通过位于肝脏、肾脏和血管内皮的受体清除，部分经肾脏清除；而NT-proBNP则完全经肾小球滤过清除，因此NT-proBNP受肾功能不全的影响更大。Srisawasdi等对92例怀疑心绞痛的患者的研究表明[23]，BNP、NTproBNP、NT-proBNP/BNP比值（摩尔浓度）均随着慢性肾脏病（CKD）分期升级而增加，这种变化在达到CKDⅢ期时更加明显。另外，肾功能对利钠肽水平的影响，还与性别及心功能有关，女性患者和轻中度心功能不全的患者利钠肽水平受肾功能影响更明显。

3.3 其他因素的影响

女性BNP水平升高对不良事件的预测价值高于男性，不同人种之间BNP水平也存在差异，同样NYHA分级的非洲裔美国人和西班牙人BNP水平高于高加索人[24]。Maisel等人也分析了年龄、性别和种族对BNP的影响[25]，结果提示，BNP对男性患者的诊断价值优于女性，对黑人的诊断价值优于白人，而肥胖患者BNP水平偏低。

综上所述，BNP和NT-proBNP均对心衰的诊断有重要价值，对于表现为急性呼吸困难的患者，利钠肽水平有助于我们迅速鉴别是否为心源性呼吸困难，并能够指导我们对心衰的治疗和对预后的判断。心肌缺血、房颤等情况也会导致利钠肽水平升高。因此，对于怀疑心功能不全的患者，利钠肽水平是重要的参考指标，但还要结合患者的病史、体征和其它化验、检查结果才能做出正确的判断。

[1] Kannel WB.Incidence and epidemiology of heart failure[J].Heart Fail Rev，2000，5：167-173.

[2] de Lemos JA，McGuire DK，Drazner MH.B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease[J].Lancet，2003，362，316-322.

[3] Dao Q，Krishnaswamy P，Kazanegra R，et al.Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting [J].J Am Coll Cardiol，2001，37：379-385.

[4] Maisel AS，Krishnaswamy P，Nowak RM，et al.Breathing not properly multinational study investigators.Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure[J].N Engl J Med，2002，347（3）：161-167.

[5] Januzzi JL Jr，Camargo CA，Anwaruddin S，et al.The N-terminal pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department（PRIDE）study[J].Am J Cardiol，2005，95：948-954.

[6] Lainchbury JG，Campbell E，Frampton CM，et al.Brain natriuretic peptide and N-terminal brain natriuretic peptide in the diagnosis of hear failure in patients with acute shortness of breath[J].J Am Coll Cardiol，2003，42：728-735.

[7] Iwanaga Y，Nishi I，Furuichi S，et al.B-type natriuretic peptide strongly reflects diastolic wall stress in patients with chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol，2006，47：742-748.

[8] Mak GS，DeMaria A，Clopton P，et al.Utility of B-natriuretic peptide in the evaluation of left ventricular diastolic function：comparison with tissue Doppler imaging recordings[J].Am Heart J，2004，148：895-902.

[9] Sonoda H，Ohte N，Goto T，et al.Plasma N-terminal probrain natriuretic peptide levels identifying left ventricular diastolic dysfunction in patients with preserved ejection fraction[J].Circ J，2012，76：2599-2605.

[10] 中华医学会心血管病学分会.急性心力衰竭诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2010，38（3）：195-208.

[11] Cohn N，Tognoni G.A randomized trial of the angiotensinreceptor blocker valsartan in chronic heart failure[J].N Engl J Med，2001，345：1667-1675.

[12] Miller WL，Grill DE，Jaffe AS.Comparison of novel pro-BNP（1-108）and standard BNP assays in heart failure patients[J].Clin Chim Acta，2012，413：920-926.

[13] de Lemos JA，McGuire DK，Khera A，et al.Screening the population for left ventricular hypertrophy and left ventricular systolic dysfunction using natriuretic peptides：results from the Dallas Heart Study[J].Am Heart J，2009，157：746-753.

[14] Dong SJ，de las Fuentes L，Brown AL，et al.N-terminal pro B-type natriuretic peptide levels：correlation with echocardiographically determined left ventricular diastolic function in an ambulatory cohort[J].J Am Soc Echocardiogr，2006，19：1017-1025.

[15] Kirk V，Bay M，Parner J，et al.N-terminal proBNP and mortality in hospitalised patients with heart failure and preserved vs reduced systolic function：data from the prospective copenhagen hospital heart failure study（CHHF）[J].Eur J Heart Fail，2004，6：335-341.

[16] Bettencourt P，Azevedo A，Fonseca L，et al.Prognosis of decompensated heart failure patients with preserved systolic function is predicted by NT-proBNP variations during hospitalization[J].Int J Cardiol，2007，117：75-79.

[17] Galante O，Zahger G，Wagshal A，et al.Brain natriuretic peptide（BNP）level predicts long term ventricular arrhythmias in patients with moderate to severe left ventricular dysfunction[J].Harefuah，2012，151（1）：20-23.

[18] Knebel F，Schimke I，Pliet K，et al.NT-ProBNP in acute heart failure：correlation with invasively measured hemodynamic parameters during recompensation[J].J Card Fail，2005，11（5 Suppl）：S38-S41.

[19] Troughton RW，Frampton CM，Yandle TG，et al.Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide（N-BNP）concentrations[J].Lancet，2000，355：1126-1130.

[20] Pfisterer M，Buser P，Rickli H，et al.BNP-Guided vs symptom-guided heart failure therapy[J].JAMA，2009，301（4）：383-392.

[21] Jernberg T，Lindahl B，Siegbahn A，et al.N-terminal probrain natriuretic peptide in relation to inflammation，myocardial necrosis，and the effect of an invasive strategy in unstable coronary artery disease[J].J Am Coll Cardiol，2003，42：1909-1916.

[22] Koch AME，Rauh M，Zink S，et al.Decreasing ratio of plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and B-type natriuretic peptide according to age [J].Acta Paediatr，2006，95：805-809.

[23] Srisawasdi P，Vanavanan S，Charoenpanichkit C，et al.The effect of renal dysfunction on BNP，NT-proBNP，and their ratio[J].Am J Clin Pathol，2010，133：14-23.

[24] Christ M，Laule-Kilian K，Hochholzer W，et al.Gender-specific risk stratification with B-type natriuretic peptide levels in patients with acute dyspnea：insights from the Btype natriuretic peptide for acute shortness of breath evaluation study[J].J Am Coll Cardiol，2006，48：1808-1812.

[25] Maisel AS，Colpton P，Krishnaswamy P，et al.Impact of age，race，and sex on the ability of btype natriuretic peptide to aid in the emergency diagnosis of heart failure：Results from the breathing not properly（BNP）multinational study[J].Am Heart J，2004，147（6）：1078-1084.