慢性胰腺炎的抗氧化和抗纤维化药物治疗

孙笑天 廖专 李兆申

慢性胰腺炎的抗氧化和抗纤维化药物治疗

孙笑天 廖专 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是一种胰腺慢性进行性炎症性疾病，以反复发作性腹痛、不可逆转性胰腺形态学改变和胰腺内外分泌功能障碍为特征[1-2]。近些年来，我国CP的发病率逐年增高。按照病因分类，CP主要分为酒精性胰腺炎、胆源性胰腺炎、外伤性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎和遗传性胰腺炎等[3-4]。CP病程较长，且具有反复发作、逐渐加重的特点，在很大程度上影响了患者的生活质量，部分患者甚至可进展为胰腺癌[5]。胰腺纤维化是CP最关键的组织病理学特征之一，也是引起胰腺组织功能障碍的重要原因。因此，对CP患者进行适当的抗氧化和抗纤维化药物治疗对于改善其预后、提高其生活质量有十分重要的意义，同时也有益于探明胰腺纤维化的机制，进而找到新的治疗药物，从根本上改变CP的预后。

目前胰腺纤维化的产生机制仍不清楚，因此，抗纤维化药物治疗的确切作用机制和疗效并没有得到很好地阐释。此外，抗氧化剂对CP的治疗价值也没有得到很好地证实。但是，近年来，对抗氧化和抗纤维化药物治疗CP方面有了一些新认识，这将对今后进一步指导CP患者的临床用药以及从多环节、多角度启发探求CP治疗的新药物和新方法具有承前启后的作用。故本文就目前已知对CP具有抗氧化和抗纤维化治疗作用的药物及其作用机制做一综述。

一、慢性胰腺炎的抗氧化治疗

氧化应激是CP胰腺损伤的一个重要原因，它是指机体活性氧的生成增加和(或)清除活性氧的能力下降。活性氧可以影响胰腺腺泡细胞线粒体的正常功能，最终导致细胞死亡[6]。胰腺星形细胞(pancreatic stellate cell, PSC)在活性氧的诱导下活化，也是胰腺纤维化的一个重要机制[7]。因此，抗氧化剂不仅可以减轻胰腺本身的损伤，而且同时具有一定的抗纤维化作用。目前，临床上常用的抗氧化剂有维生素E(生育酚)、维生素C、胡萝卜素、甲硫氨酸和有机硒等。动物实验已证实维生素E可以降低CP大鼠体内的氧化应激水平，同时降低转化生长因子-β1 (transforming growth factor-β1, TGF-β1)mRNA的表达，从而减轻胰腺组织的炎症反应和降低纤维化程度[8]。另外，番茄红素类属于类胡萝卜素类，是一种很强的抗氧化剂，具有极强的自由基清除能力。它是已知的自然界中最强的抗氧化剂，其抗氧化作用是β-胡萝卜素的2倍、维生素E的100倍。因此，在清除自由基方面，番茄红素的作用远远强于β-胡萝卜素。有动物实验已经证实它可抑制雨蛙素诱导急性胰腺炎时胰腺腺泡细胞NF-κB的活化和IL-1的表达[9]，而NF-κB的活化和IL-1的表达在胰腺纤维化中发挥很重要的作用。尽管番茄红素具有较好的临床应用前景，然而，番茄红素的抗氧化和抗纤维化作用对于治疗CP的临床疗效尚无报道。

此外，很多中药及中药提取物也具有抗氧化作用，如黄芪、丹酚酸B等。这些药物也逐渐应用于CP的治疗，其作用机制主要与其清除自由基、降低超氧化物歧化酶活性等有关，而具体机制及其相关的分子信号通路仍需进一步深入研究。新近研究证实，具有抗氧化作用的表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallte, EGCG)能够抑制TGF-β1的表达，同时调节Smad信号通路，从多水平阻止TGF-β1诱导胰腺纤维化的发生。

二、慢性胰腺炎的抗纤维化治疗

胰腺纤维化是CP的重要病理改变和导致胰腺功能障碍的重要原因。PSC的活化被认为是胰腺纤维化的重要坏节，因此，现行的很多抗纤维化的治疗靶点基本都是基于PSC以及相关细胞因子如TGF-β1等。肝纤维化和肾纤维化的研究和治疗目前比较成熟，这为胰腺纤维化的研究提供了重要的参考。现按药物作用机制的不同，将现行可用于治疗CP的抗纤维化药物归类如下。

1．血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinⅠconverting enzyme inhibitor, ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptor blocker, ARB)和四肽N-乙酰-丝-天-赖-脯(N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline, AcSDKP)：有研究证实，肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)激活和血管紧张素Ⅱ的产生与组织纤维化密切相关。血管紧张素Ⅱ可以通过诱导MAPKsase促进细胞外基质(extracellular matrix, ECM)沉积和胶原合成。另外，血管紧张素Ⅱ也可以增加促纤维化因子的表达，如TGF-β1。AcSDKP是最近发现的抗纤维化因子，它可以抑制Smad2磷酸化从而发挥抗纤维化的作用。由于它在血管紧张素转化酶的作用下发生水解而失活，正常状态下血浆中AcSDKP的含量很低[10]。动物实验发现，AcSDKP可以抑制人肾脏系膜细胞和成纤维细胞的增殖，还可以抑制小鼠心脏成纤维细胞中胶原的沉积[11-12]。ARB，如洛沙坦，可以阻断血管紧张素Ⅱ受体发挥抗纤维化作用[13]。目前，ACEI、ARB已成熟应用于心脏纤维化治疗，而ACEI、ARB和AcSDKP在胰腺纤维化具有良好的临床应用前景。

2．过氧化物酶小体生长因子活化受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptorγLigands，PPAR-γ)激动剂：有研究报道，噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones，TZDs)，如西格列酮，可以抑制体内PSC的活化[14]。动物实验证实TZD可以激活PPAR-γ，PPAR-γ过度表达能够抑制PSC增生和减少胶原的合成，达到延缓CP进展的目的。

3．内皮素(endothelin, ET)受体拮抗剂：体外培养发现PSC细胞表面同时表达ET-1和ET受体。PSC可以自分泌ET，ET可以激活PSC。波生坦是一种双重内皮素受体拮抗剂，具有对ET受体的亲和作用。Fitzner等[15]发现，加入波生坦培养后，PSC分泌ET减少，进而抑制胶原合成，降低α-SMA和结缔组织生长因子的表达水平。但是，波生坦在体内抗纤维化的效果有待证实。

4．NF-κB抑制剂：棕榈酸甲酯可以通过降低氧化应激、抑制NF-κB和一系列前炎症因子的表达，发挥保护肝脏和抗纤维化的作用[16]。它的抗纤维化作用无明显器官特异性。另外，番茄红素也可以抑制NF-κB的活化。由此推测棕榈酸甲酯、番茄红素可能也具有抑制胰腺纤维化的作用。

5．吡啶酮类：吡啶酮类，如吡非尼酮、氯非尼酮，可以抑制由血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、成纤维细胞生长因子(fbroblast growth factor，FGF)和TGF-β1诱导的成纤维细胞增生和胶原合成[17]。吡啶酮类在肺纤维化的研究较多，这也为探索抗胰腺纤维化治疗药物启发了思路。

6．其他：可用治疗CP的抗纤维化药物还包括：(1)羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，如洛伐他汀，可以通过干扰Ras-Raf-ERK通路，抑制PSC活化。其抗纤维化作用尚无体内试验证实[18]。(2)大黄素可保护胰腺腺泡细胞，减轻组织损伤；抑制成纤维细胞的增殖、活化，诱导其凋亡；拮抗致纤维化细胞因子及受体；调整ECM合成及降解，使ECM沉积减少[19]。(3)己酮可可碱(pentoxifylline, PTX)可通过减少细胞因子的释放、抑制PSC活化，减轻胰腺纤维化的程度[20]。(4)干扰素а-2b可能通过减少胰腺组织内Ⅲ型胶原和纤维连接蛋白的合成起到治疗胰腺纤维化的作用[21]。(5)柴胡桂枝汤包含桂枝、黄芩、人参、甘草、半夏、柴胡等中药，它能够抑制肝脏纤维化，有动物实验也证实它也能抑制胰腺纤维化[22]。然而，柴胡桂枝汤对CP的治疗疗效现在仍无报道。

近些年来，CP抗氧化和抗纤维化治疗有了很大的发展，出现了一些新药物的应用，但是相比而言，这方面的研究仍亟待加强，相信随着研究的不断深入和技术平台的不断更新，在不久的将来，CP的抗氧化和抗纤维化治疗有可能大大地改变患者的预后。

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2012-08-12)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.04.025

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

李兆申，Email：zhsli@81890.net