沙利度胺联合环磷酰胺和地塞米松治疗复发难治多发性骨髓瘤

李迎春，张嵘，王慧涵，杨莹，朱珂，吴斌，姚鲲，廖爱军，杨威，刘卓刚

（中国医科大学附属盛京医院血液科，沈阳110004）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是最常见的一种单克隆性恶性浆细胞病，尽管随着新药（硼替佐米、来那度胺）的出现以及现代的治疗方式（包括大剂量化疗和自体干细胞移植）的应用，使得MM的治疗效果以及预后有了明显的改善［1～3］，但MM在大多数患者身上仍是一种无法治愈的疾病。传统的同种异体移植能使患者长期缓解，但其移植相关死亡率较高，不良反应较大。而减低化疗强度以达到减少化疗毒性，并能使患者长期受益的方法有待进一步发掘。

近年来，大量研究表明沙利度胺不仅有抗骨髓瘤效应，也可增加化疗效果和克服耐药性［4］，在复发和难治MM，沙利度胺单药治疗有效率（M蛋白下降>25%）32%～66%；与地塞米松联合应用，部分缓解（partial response，PR）率为41%～55%［5］；联合环磷酰胺和地塞米松后产生更高的有效率及较长的缓解期［6］。因此，我们用改良沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松（CTD）方案治疗复发难治MM患者36例，取得了较好疗效且不良反应较小，现报道如下：

1 材料与方法

1.1 研究对象

2007年8月至2012年8月，我科室共有36例复发难治MM患者接受了改良CTD方案治疗。中位年龄53.5（25～73）岁，体力评分0～2分，没有肝脏、肺和心脏功能的严重损害。治疗前存在周围神经病变（2级或2级以上）的患者被排除。按照M蛋白分型，其中IgG型25例，IgA型8例；单纯轻链型3例；Durie-Salmon分期为ⅡA期10例，ⅡB期3例，ⅢA期19例，ⅢB期4例；Hb≤100 g/L为22例。患者既往治疗包括马法兰+泼尼松（MP方案）、长春新碱+阿霉素+地塞米松（VAD方案）、脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松（DVD方案）等化疗，其中2例患者为自体造血干细胞移植术后复发。

1.2 治疗方案

环磷酰胺200 mg·m-2·d-1，1～4 d 静脉注射；地塞米松20～40 mg·d-1，1～4 d静脉注射；沙利度胺睡前口服，起始剂量50 mg·d-1，逐渐加量，每周加量50 mg，最大剂量200 mg·d-1，28 d为1疗程。CTD方案一直应用直到达到最好疗效。之后可用沙利度胺联合小剂量强的松（10 mg，隔日1次）维持治疗。所有患者均应用二磷酸盐药物支持治疗。应用地塞米松同时给予质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂及补钙治疗。当患者中性粒细胞<1×109/L时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）300 μg升白细胞治疗，直至中性粒细胞>2×109/L停用。所有患者均服用小剂量阿司匹林预防深静脉栓塞形成（deep vein thrombosis，DVT）。

1.3 疗效及安全性评价

每周期化疗前检测血常规，肝肾功能，血糖，血、尿β2-微球蛋白，血清免疫球蛋白定量，血、尿轻链，血、尿免疫固定电泳，骨髓穿刺和（或）活检，双下肢静脉超声。参照国际统一评判标准［7］评定治疗效果。按照NCI-CTC分级标准判断不良反应。

2 结果

2.1 有效率

36例患者平均治疗5（3～10）周期。从诊断到治疗的平均时间是8（3～124）个月。获得最大反应的中位时间是4个月。7例（19.5%）完全缓解（complete response，CR），19例（52.8%）PR，3例（8.3%）微小缓解（minimal response，MR），3例（8.3%）病情稳定（stable disease，SD），4例（11.1%）疾病进展。总反应率（≥MR）为80.6%。

在达到完全缓解的7例患者中有4例接受了2次自体造血干细胞移植，这4例在中位随访10个月时仍然存活且疾病稳定。18例接受沙利度胺（100 mg/d）联合小剂量强的松（10 mg，隔日1次）作为维持治疗。5例在维持治疗中M蛋白获得进一步减少。3例没有得到维持治疗，因为他们不耐受沙利度胺。14例（38.9%）在中位时间11.8（6～17）个月时复发，其中4例死于疾病进展。

2.2 相关并发症治疗及处理

2.2.1 血液学不良反应及处理：为使患者能顺利完成化疗和减少化疗期间出现中性粒细胞减少的时间，当患者中性粒细胞计数<1×109/L时给予皮下注射G-CSF。所以没有出现中性粒细胞减少引起的败血症和感染相关性死亡。有8例患者（22.2%）出现血小板减少（35～89）×109/L，不需输注血小板。

2.2.2 非血液学不良反应及处理：8例（22.2%）因神经病变原因将沙利度胺减量。胃肠道毒性主要是便秘，大多数患者经应用开塞露、番泻叶和乳果糖可以缓解。3例（8.3%）出现中度周身浮肿，间断应用利尿剂可缓解。8例（22.2%）出现血糖增高，经调节饮食、口服降糖药物或胰岛素治疗后血糖恢复正常。2例（5.6%）出现轻度皮疹，应用抗过敏药物后治愈。2例（5.6%）出现单侧小腿深静脉血栓，经低分子肝素抗凝治疗后缓解。1例（2.8%）出现腰部带状疱疹，经抗病毒治疗后治愈。另外需要说明的是，治疗前存在肾功能损害的患者在经过数个CTD方案化疗后，肾功能没有进一步恶化，有3例患者肾功能得到进一步改善。

3 讨论

MM目前仍是一种不可治愈的疾病，传统化疗的中位存活期仅为3～4年，大部分患者将会复发，以致难治［8］。自1999年Singhal等报道沙利度胺治疗难治、复发MM有较好的疗效以来，越来越多的文献证实沙利度胺联合化疗会使难治、复发MM的疗效进一步提高［9］。对于这些复发难治的患者，主要目标就是用不良反应较小的治疗方案尽量来维持疾病稳定。

有研究报道，使用沙利度胺、地塞米松，环磷酰胺，依托泊苷、顺铂（T-DCEP）方案治疗伴有不良预后因素的复发MM，添加沙利度胺的DCEP方案有效率翻了1倍［10］。使用沙利度胺、环磷酰胺，依托泊苷和地塞米松（T-CED）方案治疗进展期的MM患者，总体反应率为86%［11］。上面提到的所有研究报道患者都有死于感染或败血症，至少10%的患者因为方案相关的毒性而终止治疗。本研究中，我们采用改良的CTD方案治疗难治复发MM患者，得到了一个令人满意的反应率（80.6%），并且毒性较低，没有出现中性粒细胞减少引起的败血症和感染相关性死亡。在大多数国外报道的研究中［12］，沙利度胺剂量是逐步上升到最大剂量（400～800 mg/d），不良反应的严重程度与沙利度胺剂量强度有明显相关性。而我们选择使用低剂量的沙利度胺，不但取得了相似的临床疗效，而且不良反应明显降低。

沙利度胺与细胞毒性药物联合疗法会增加DVT的危险性［13］，尤其在患者接受沙利度胺+阿霉素方案治疗时静脉血栓栓塞的发生率会增加［14］。有研究表明，不论何种治疗方案，MM患者发生血栓栓塞的风险似乎在早期治疗时更大，这种现象说明血栓栓塞的风险可能与在治疗时期的肿瘤负荷有关［15］。在我们的研究中，2例患者（5.6%）出现单侧小腿深静脉血栓，且发生在前2个治疗周期，经低分子肝素抗凝治疗后缓解。这提示我们，MM患者在前2个治疗周期中，除了应用阿司匹林预防DVT外，还应该加用其他药物进行抗凝治疗，从临床经验来看，在其他抗凝药物中低分子肝素相对华法令来说更安全些。

综上所述，改良的CTD对复发、难治MM患者可以取得较好的疗效，而且不良反应轻微，患者耐受性好。目前尚不清楚CTD方案对初治MM患者诱导缓解或巩固治疗或维持治疗的疗效如何，有待我们今后进一步研究。

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