干眼病抗炎治疗进展

朱晓宇 周晓东

干眼病(dry eye)可引起眼痒、干涩、烧灼、异物感，以及畏光、眼红、视力波动、视物模糊等多种症状，是影响患者生活质量及来医院就诊的主要原因。干眼病在人群中有很高的发病率，据各地年龄相关性流行病学统计，干眼病在世界各地的发病率为5% ～35%［1］。在美国，50岁以下女性患病率是5.7%，75岁以上女性患病率是9.8%［2］。50岁以上人群中，有约320多万女性及160多万男性患者有中到重度干眼病［2-3］。中国也有很高的干眼病患病率，但目前暂无大规模的流行病学结果。干眼病与环境、生活习惯、性别、年龄、药物及全身疾病等多种因素相关。近年来，随着污染加重，电脑、手机的普及以及社会老龄化的趋势，干眼病发病率逐渐上升，因而对其进行的相关研究也随之增多。

传统定义的干眼病是指由于泪液的质或量异常引起的泪膜不稳定和眼表损害，从而导致眼部不适的一类疾病。2007年国际干眼病研讨会上，干眼病的定义被更新:有眼表不适症状、视觉障碍和泪膜不稳定，并有潜在的眼表损害伴泪液渗透压升高和眼表炎症，是多因素所致的一种泪液和眼表疾病［4］。相比传统定义，眼表炎症在干眼病中的作用成为更重要的关注点。

1 干眼病与炎症的关系

近年来，随着干眼病研究的深入，发现以干燥综合征(Sjogren syndrome，SS)为主的一些自身免疫相关性干眼病明显比非SS的干眼病患者干眼症状更重。而在泪腺、结膜标本活检或泪液、眼表印迹细胞学检查中均发现，SS的干眼病比非SS者炎症细胞浸润及炎症相关细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、人类白细胞抗原(HLA-DR)、细胞间黏附分子(ICAM-1)等更多，而这些又和干眼病程度呈正相关［5-6］。

炎症不仅可通过炎性细胞损伤促进干眼的发生、发展，同时，它又是干眼病所导致的结果。任何原因造成的泪液成分改变，都可影响泪膜稳定性，从而减弱眼表的保护作用使局部炎症加重。一方面，干眼可使抗炎因子如乳铁蛋白等的分泌下降［7］;另一方面，许多炎症因子如 IL-1、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、蛋白溶解酶等的含量会上升［8］。而干眼病泪液渗透压的升高，可激活MAPK通路，使基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、IL-1β、TNF-α、IL-8等炎性细胞因子或趋化因子的含量上升［9］。因此如何有效抑制眼表MAPK通路也成为近年来干眼病研究的热点。眼表水液的缺乏，眼睑张闭会缺乏润滑缓冲，因此机械性摩擦可使结膜上皮细胞和淋巴细胞受刺激，并产生和分泌IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等多种炎性细胞因子。同时干眼病又可活化正常泪液中存在的一些潜在非活性细胞因子和蛋白酶，参与早期防御性炎症反应［8］。另外，调节性T(Treg)细胞的功能缺陷也参与了干眼病的发生、发展。Chauhan等［10］报道，一旦阻断IL-17，可防止Treg细胞功能丧失，从而明显延缓干眼病的进展并缓解其严重程度。而眼表干燥环境又可导致IL-17的诱导物增加，眼表上可产生IL-17的细胞和IL-17本身均明显增加［11］。

2 干眼病的传统治疗

干眼病可采用非药物、药物和手术等多种方式治疗，并根据其类型及程度选择不同的治疗方案。

非药物治疗主要是积极寻找，并去除或减少诱发、加重干眼症状的危险因素。计算机工作者应有规律的休息，增加瞬目频率，并尽量俯视屏幕，以减少睑裂的宽度［12］;角膜接触镜所致的干眼，应及时停用;长期滞留空调房间者，应增加空气湿度;药物性干眼应尽可能停用或换用影响相对较小的药物;睑板腺功能障碍者可行热敷、热熏、眼睑按摩等物理治疗，并清洗睑缘。

传统药物治疗包括人工泪液、自体血清、表皮生长因子、维生素A棕榈酸酯及局部润滑剂等。人工泪液为拟正常泪液的眼药水，有些制剂还具有拟黏蛋白作用，含脂质或不含防腐剂的特性，作为干眼病治疗的一线药物，在水液缺乏型干眼病治疗中效果较明显;自体血清成分与正常泪液接近，作为另一种泪液替代，用于重度水液缺乏型干眼病伴角膜并发症者;表皮生长因子可促进角结膜上皮细胞的再生，缩短受损上皮修复时间;维生素A棕榈酸酯可调节细胞的增殖分化，增加杯状细胞密度及逆转细胞角化，用于干眼病角膜损害的辅助治疗［13］;润滑剂可在眼表较长时间保存，但易造成视物模糊，主要于睡前使用治疗重度干眼病。其他还包括中医药、口服盐酸毛果芸香碱(匹鲁卡品)等治疗方法。

手术治疗主要适用于药物治疗无效的严重干眼病患者。泪小点栓塞可临时或永久性阻塞泪道，延长泪液在眼表的停留时间。泪小点栓塞无效、困难或造成局部严重损害的，可使用激光等方法永久性封闭泪小点［14］;睑缘缝合术可减少泪液蒸发，颌下腺移植术可持久产生成分、量不稳定的自发性替代泪液［15］，均可用于其他治疗无效的严重干眼病。

3 干眼病的抗炎治疗

眼表炎症与干眼相互影响、相互加重的关系，常使干眼病和炎性损伤在眼表形成互为因果的恶性循环。常规治疗手段常常不能有效打破该循环，从而影响治疗效果。因此对干眼病患者进行抗炎治疗就十分必要。

干眼病的抗炎药物主要包括类固醇激素(简称激素)及免疫调节剂两类。另外，脂肪酸、雄激素及口服抗生素等也具有抗炎作用。

3.1 激素 是治疗眼部炎症最经典、有效的药物，它有多种作用机制:能通过激素受体介导的通路直接调节基因表达;也可通过非受体途径干预促炎基因的转录调节，从而抑制炎症因子(如 IL-1β、TNF-α 等)［16-18］和趋化因子的生成［18］;能下调神经生长因子表达［19］;下调 MMPs［18］和脂质促炎介质的合成;减少细胞黏附分子的表达［18］;降低及诱导淋巴细胞凋亡［20］等，从而抑制眼表炎症。

激素对干眼病的治疗效果也获得了许多临床结果的支持。Avunduk等［20］在单盲、随机临床试验中，给中到重度干眼病患者激素配以人工泪液局部应用，30 d后这些患者在主观感受和客观检查上都有了明显的改善，结膜上皮的炎性标志物也明显减少。Reinoso等［21］对蒸发过强型干眼病患者，给予人工泪液配以3周的无防腐剂激素局部应用，其中87%的患者主观感受有明显改善，炎性标志物减少。Marsh等［22］在回顾性研究中发现，干燥综合征患者使用不含防腐剂的激素局部点眼2周～2个月后，所有患者的症状均有一定程度的改善。这些研究都为眼表炎症在干眼病发病中的作用提供了佐证，提示局部应用激素可对干眼病有较好的治疗效果，并能明显改善患者的主观感受。

虽然在这些短期临床试验中均未出现激素相关的并发症，但其长期应用仍存在眼压升高、上皮毒性、易感染等风险，因此在临床上，激素可短期应用来治疗那些大量泪液替代无效的中、重度干眼病患者。

3.2 环孢素A(cyclosporine A，CsA) 为强效钙神经蛋白抑制剂，可选择性抑制T细胞活化、增生和抑制一些转录因子的活化和核易位［23］，而这些转录因子正是产生促炎细胞因子所必需的。它还可以通过阻止线粒体通透性转换孔(mPTP)的开放来抑制泪腺腺泡细胞、结膜杯状细胞的凋亡［24］。另外，CsA还能增加泪液分泌，但其具体机制尚不明确。

Stevenson等［25］在临床试验中，使用4种不同浓度的 CsA治疗中、重度干眼患者，12周后患者眼部症状和体征均有改善，效果和浓度之间不存在明显的剂量效应关系。Sahli等［26］给干眼病患者每日2次0.005%CsA眼用凝胶和每日5次人工泪液治疗，6个月后这些患者的泪膜破裂时间、基础泪液分泌试验、Nelson结膜印迹细胞学分级等干眼病客观体征均有明显改善。Kim等［13］在前瞻、随机、对照、平行研究中，给干眼病患者每日2次0.05%CsA眼药水并辅以人工泪液治疗，也证明CsA对干眼病的症状、体征有明显改善作用。而CsA和激素联合使用更能提高疗效，Byun等［27］报道，使用0.05%CsA联合1%甲泼尼龙治疗中、重度干眼病，效果比单用激素或者CsA都更好。

普通CsA滴眼液容易出现眼部刺激感、烧灼感、过敏及角膜上皮损害。近期Di Tommas等［28］使用CsA多聚微胶粒水制剂，几无任何眼表损害及不适。

3.3 必需脂肪酸 必需脂肪酸的补充和眼表炎症也关系密切。γ-亚麻酸(GLA)是人体必需脂肪酸之一，在体内能被代谢成二高-γ-亚麻酸(DGLA)，而后者是具有抗炎特性的前列腺素E1(PGE1)的前体［29］;同时GLA和DGLA也能直接影响T细胞的激活;另外，GLA还能通过各种途径减少IL-1β的分泌以减轻眼表炎症［30］。近年来，GLA被认为对类风湿关节炎、肠炎、脉管炎、肾炎等多种炎症均具有疗效或改善作用。在干眼病患者的治疗中，Barabino等［31］发现，GLA可减少炎性标记物HLADR在结膜细胞的表达。Aragona等［32］报道，全身应用Omega-6，可明显改善患者眼部不适症状和角膜上皮缺损，但对基础泪液分泌及泪膜稳定性帮助不明显。

3.4 其他抗炎治疗 雄激素受体在泪腺、睑板腺、角膜、结膜上皮中均有表达，雄激素缺陷会导致睑板腺脂质分泌异常，引起蒸发过强型干眼［33］;雄激素又可通过影响转化生长因子β(TGF-β)，来减少泪腺中IL-1β及TNF-α等炎症因子而发挥治疗作用。Peng等［34］报道，使用富含黄酮的密蒙花提取物，因黄酮具有雄激素样活性，故能明显改善雄性去势干眼大鼠的泪膜稳定性。

四环素类药物可通过抑制脂肪酶的合成及其活性，抑制三酰甘油水解成游离脂肪酸［35］，过量的游离脂肪酸可通过皂化作用，使睑板腺形成泡沫状产物而影响泪膜稳定性，因此主要用于治疗脂质层异常的蒸发过强型干眼病。另外，四环素类药物还可以通过抑制MMP-9改善干眼病症状［18］。

4 结语与展望

近年来，干眼病在世界及我国的发病率越来越高，成为影响大众健康和生活质量的一类常见病。干眼病发病机制复杂，因此虽有多种治疗方法，但效果均不够理想。随着干眼病研究的深入，发现它和炎症之间关系极其密切，因此各种干眼病抗炎治疗的动物或临床试验被广泛开展，试验结果也使抗炎治疗方案的效果被逐渐认可。其中，眼用激素、CsA乳剂等已逐渐进入临床应用，并在中、重度干眼病的治疗中成为主流方案。随着干眼病研究的不断深入，其发病机制终将越来越明晰，治疗方法也会愈加成熟。而干眼病抗炎治疗的介入时机、用法用量、联合用药等，也将越来越规范。在更有效的治疗方法出现之前，抗炎治疗、联合治疗辅以人工泪液仍是中、重度干眼病治疗的最佳选择。

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