肝癌的放射疗法

田春红田春娟

(1.武警北戴河疗养院，066100；2.北京武警总医院，100039)

肝癌的放射疗法

田春红1田春娟2

(1.武警北戴河疗养院，066100；2.北京武警总医院，100039)

肝肿瘤；放射疗法；综述

人类与肝癌的抗争已经有100多年，在这个漫长的历史过程中，人类治疗肝癌的经验越来越丰富，手段也日趋多样。从早期的单纯手术治疗，到目前的手术、放疗、介入治疗等多种治疗模式的综合运用，肝癌正由以往的“不治之症”逐渐变为现在的“部分可治之症”。

纵观人类治疗肝癌的历史，大致可以分成三个阶段。分别是：以大肝癌整体切除为特点的第一次飞跃，以小肝癌局部切除为代表的第二次飞跃，以及以不可切除的肝癌经过治疗后转变为可切除肝癌的第三次飞跃。有关专家研究后指出，每经历一次治疗模式的飞跃，都能使肝癌患者的1年生存率提高10%左右[1]。其中，前两次飞跃都是在手术技术的改进中产生的，而目前正在经历的第三次飞跃中，放射治疗扮演起了最为重要的角色。希望通过本文对肝癌放疗知识的介绍，能使更多的读者认识并了解这种先进的肝癌治疗模式，使更多的肝癌患者接受并选择这种治疗手段，进而从中获益。

1 肝癌放疗的历史

1895年德国物理学家伦琴发现了X线，1896年居里夫人、贝克勒尔发现了镭，这两种射线源的发现为人类诊治肿瘤奠定了基础。镭发现后不久，人们就认识到放射线的生物学效应，并于1898年治愈了第一例患者[2]。人们探索肝癌的放射治疗开始于20世纪20年代，当时研究的结论是：对肝脏进行放射是危险的。因为正常肝组织对射线很敏感，在射线对肝癌细胞进行杀灭的同时，正常的肝脏细胞也无法幸免于难。正因为如此，几乎没有医生对肝癌病人进行放射治疗[3]。到了20世纪50年代，有关肝癌应用放射治疗有一定疗效的报道开始出现。1950年，美国人Pohle首先报道了一例巨大肝癌，放疗后缩小至不能扪及并缓解1年。1956年，Ariel在其报道中指出如果癌灶不大，放射野不大，肝脏正常组织可以耐受放疗[4]。此后，关于肝癌放射治疗的报道相继出现并逐渐增多。但大多为个别病例的报道。直到20世纪60年代，随着日本学者高桥正治提出适形放疗的概念，肝癌的放射治疗才更多的被运用于临床。这种新的放疗模式，能够依据肿瘤的形状进行放疗，不同于常规放疗方法，适形放疗的高剂量区在三维方向与肿瘤一致，这样，可以使肿瘤区接受高剂量照射的同时，降低靶区周围正常组织的照射剂量。这样就突破了此前传统放疗模式治疗肝癌的“瓶颈”。从那时开始，放疗逐渐成为肝癌治疗的重要手段[5]。

2 肝癌放疗的种类

目前，放疗已成为治疗早、中晚期肝癌的一种重要方法。肝癌放疗大体可分为常规放射治疗和三维适形放疗两部分。其中，常规放射治疗又前后经历了全肝照射，局部肝照射和肝移动条照射三个阶段。此外，随着放疗技术和放疗设备的不断更新改进，体部伽玛刀治疗肝癌，也显示出一定优势。

2.1 全肝照射 这种放疗模式兴起于20世纪五六十年代。其特点顾名思义，是对整个肝脏进行放射治疗，在杀灭肿瘤细胞的同时，也使正常肝细胞受到了较高的照射剂量。这种放疗方式虽能使少数患者取得一定疗效，但大多数患者会伴有黄疸、腹水等肝脏功能下降的表现，放射性肝炎也不少见。因此全肝照射逐渐被淘汰。

2.2 局部肝照射 随着放疗技术的进步，局部肝照射逐渐取代了全肝照射。与全肝照射相比，局部肝照射可减少正常肝组织的受照剂量，但未从根本上解决肝功下降的问题。

2.3 肝移动条照射 虽然此种方法曾经风靡一时，但无论从理论还是实践，都存在严重缺陷：①在肿瘤上分割照射野，同一时间内肿瘤内剂量分布不均匀，在正常肝组织修复的同时，肿瘤的放射损伤也得到修复[6]；②治疗周期长，而且剂量的计算相对复杂。鉴于以上原因，移动条照射近几年已被国内外多数学者所摒弃。

2.4 三维适形放疗 不同于传统的放疗技术，三维适形放疗是应用三维治疗计划系统进行聚焦式照射，通俗地讲，就是使肿瘤接受较大的照射剂量，而肿瘤边缘剂量呈梯度下降，尽可能在保护肿瘤周围正常组织的情况下提高肿瘤的照射剂量，达到肿瘤的精确定位、精确计算、精确治疗的要求[7]。这种治疗手段开始于20世纪90年代中期并逐渐被国内外肝癌放射治疗的医生所接受，成为众多学者研究的一大热点。

2.5 体部伽玛刀治疗 体部伽玛刀是放疗技术发展到立体定向放疗阶段的产物，与普通放射治疗相比，它的放疗精度更高，正常组织受量更小，能够更大限度地使病变区接受高剂量，杀灭肿瘤细胞，同时减少对周围组织的损伤。其高剂量区的分布形状在三维方向与病变的形状一致，能达到高剂量、高精度、高疗效、低损伤的放射治疗目的。对于肝癌患者，伽玛刀治疗也已成为重要的治疗手段。

3 放射治疗的一般程序

目前，肝癌放射治疗的一般程序如下，步骤1：全面了解患者的一般情况及查体，确定肿瘤分期并检查器官的功能状态。步骤2：患者进行CT扫描和CT模拟。运用CT模拟定位机获取患者横断扫描影像图，先予模拟定位，置参照标记于患者体表并使用体位固定装置以保证准确重复。步骤3：勾画靶体积和周围正常结构，以保证肿瘤区获得高剂量，同时尽量保护肿瘤周围正常组织。步骤4：利用容积性CT数据进行解剖结构的虚拟模拟重建、设置射野、计划剂量和选择射线以优化三维适形放疗计划。步骤5：利用线束轴向观视功能设计合适的照射野；利用整体立体观视功能设计线束投射方向，以确定照射中心位置和对多线束治疗计划进行综合评价。步骤6：通过剂量面显示、剂量统计和剂量－体积直方图评估治疗计划。在反复的设计和修改后，确定最终计划[8]。

4 放射治疗的原理

放射治疗是对肿瘤区域发射高能的射线来杀死肿瘤细胞，并尽量避免伤害正常细胞的疗法。这种射线是一种高能量射线，当被人体组织吸收时，电子从原子或分子中释放出来，形成自由基(化学活性很强的分子片断，能破坏活组织)。射线有两种：不带电的光子射线(如X射线、γ射线)和粒子射线(如电子、质子、中子、α粒子和β粒子等)。放射线首先破坏的是细胞中的脱氧核糖核酸(DNA)，DNA包括所有的基因信息。用放射射线来破坏DNA会造成细胞坏死或编程性细胞死亡[9]。虽然有的细胞可能不会被射线立即杀死，但它会处于“休眠”状态，也就是说它既不会生长也不会分裂。正常细胞的生长和分裂是有规律的，这种规律生长和分裂能够满足人体正常所需。而癌细胞则是无限制地分裂生长。处于分裂期的细胞对放射线较敏感。此外，放射线还会破坏细胞膜，促进细胞死亡。

5 肝癌放疗的疗效

随着三维适形放疗治疗肝癌的兴起，国内外有大量学者开始研究肝癌放疗的疗效。在一项1999—2003年应用三维适形放疗治疗不能手术及介入治疗的44例肝癌患者的研究中，研究者发现，44例患者中27例有效，有效率达61.4%。1年、2年、3年生存率60.5%、40.3%、32.0%[10]。还有学者用三维适形放疗技术治疗12例因为门静脉癌栓、下腔静脉癌栓、梗阻性黄疸患者，肿瘤平均直径15 cm，放疗剂量4 000～6 000 cGy，有效率58%[11]。

肝癌合并腹腔淋巴结转移患者生存期只有几个月，不适合应用介入及外科手术治疗。国内有学者报道了29例原发性肝癌合并腹腔淋巴结转移者应用三维适形放疗，剂量3 000～6 000 cGy，总有效率100%，中位生存期8个月，1年和2年生存率分别为43.5%和10.5%。原发性肝癌合并门静脉癌栓时，患者生存期一般短于3个月[12]。韩国学者Kim等评价了59例肝癌合并门静脉癌栓应用三维适形放疗治疗的患者，结果发现有效率45.8%，中位生存期10.7个月，1年、2年生存率分别为40.75%、20.7%。而放射治疗无效的患者中，中位生存期是5.3个月，1年、2年生存率分别为25.0%、4.7%[13]。上述这些研究结果提示，原发性肝癌对放疗是敏感的，三维适形放疗治疗肝癌效果确切，适应证广泛，既可用于小肝癌的根治性治疗，也可用于中晚期原发性肝癌及转移性淋巴结、血管癌栓的姑息治疗。

6 肝癌的放射治疗指征

对无手术指征的中晚期肝癌的放射治疗是以姑息治疗为目的，对有手术指征而放弃手术的小而局限的肝癌可以根治性治疗作为目的。两种目的的放疗均只包括原发肿瘤，不必包括肝的淋巴引流区域。对于有门脉癌栓的患者，手术及介入治疗无法取得好的效果，放射治疗具有独特优势。对巨块型肝癌，只作局部放疗；对巨块型伴有肝内播散者，先行局部肿块照射。若局部肿瘤对放射有反应，出现肿瘤消退，则再行全肝放疗，否则，放弃全肝放疗[14]。对弥漫型肝癌，一开始即行全肝放疗。对原发肿瘤局限，最大直径＜6 cm，伴或不伴局限性肝门淋巴结转移者，可选用立体定向放射治疗，其中，对不伴肝门淋巴结转移者，可行根治性立体定向放疗。

原发性肝癌放射治疗的指征没有严格的界定，但下列条件可供参考：①一般情况好，能耐受放射反应，没有严重的肝功能损害和肝硬化，无黄疸、腹水，肿瘤局限而且发展缓慢，无远处转移的病人，可行高姑息或根治性放射治疗；②对肿瘤已有肝内播散或弥漫型肝癌，一般情况好，无黄疸、腹水者可行姑息性全肝放疗；③肿瘤位于第一肝门区，压迫肝门所引起的黄疸和腹水，可试行肝门区放疗，以缓解梗阻症状；④肝癌引起的骨转移剧痛或椎管转移、脑转移引起瘫痪，也可采用放疗缓解症状。

此外，伴有门静脉癌栓的患者，由于无法行手术和介入治疗，因此放疗是首选的治疗手段。

7 肝癌放疗的副作用

随着放疗在肝癌综合治疗中的应用，放射性肝炎即放射性损伤成为肝癌放疗的主要并发症及死亡的主要原因之一。与放射性脊髓炎、肾炎一样，在发展的任何阶段都没有炎性渗出，主要是射线对肝脏的血管血窦内皮细胞的损伤，使之脱落、死亡、纤维素沉着、胶原沉着、管腔狭窄而阻塞使肝内血液循环紊乱而导致损伤。潜伏期2个月到半年不等。主要表现短期内肝脏增大，大量腹水、黄疸、生化检查肝脏中等损伤，该症的表现要严格与肝脏放疗后复发和恶化区别。碱性磷酸酶的增高，是放射性肝炎最早出现的表现。CT、MR的应用可帮助放射性肝炎的诊断，可见与放射野大小一样的低密度区，其边界明显，据此结合放疗史可有诊断意义。

8 肝癌的放疗原则

不管是姑息性还是根治性放疗，尽可能用较高的治疗量，以不超过正常肝脏放射耐受量为标准。全肝放疗要谨慎，一般认为每次100 cGy，照射次数36次，估计耐受量3 600 cGy；每分次量200 cGy，照射次数13～15次，估计耐受量2 600～3 000 cGy；每分次量300 cGy，照射次数为6～7次，估计耐受量1 800～2 000 cGy。这是全肝放疗的经验剂量，放疗定位要在CT或B超下实施。一般认为定位的靶区仅包括局部肿块，剂量3 000 cGy，再根据CT或B超下肿块缩小情况，缩小野追加放疗到5 000 cGy，周剂量不超过1 000 cGy，为了减少肝脏的损伤，放疗中可多次缩小放射靶区，注意保护肝脏药物的运用和肝功能的检查。

设野要根据肿瘤在肝脏的部位，前后或者多位布野，可用放射治疗计划系统打出合理的靶区剂量图，有条件可用立体定向、适形放疗，尽量减少正常肝脏的损伤。目前研究认为肝癌细胞的放疗敏感性与分化差的上皮细胞相似，剂量为6 000 cGy 30次6周左右，而肝脏的放射耐受量，全肝放疗为3 000～5 000 cGy/3～5周，局部小野的耐受量为5 500 cGy/6周，可见肝脏细胞的耐受量低于肝癌细胞的根治量。这是目前肝癌治疗效果不佳的主要原因。

9 肝癌放疗与介入

介入治疗肝癌近期缓解率高，被认为是非手术疗法的首选，但远期疗效不够理想。现在随着放射治疗技术的发展，将介入和放射疗法有机地结合起来，提高了肝癌非手术疗法的疗效，并为二期手术创造了有利条件[15]。

肝癌的化疗，首选介入治疗。这种方法已被广泛采用，技术方法已非常成熟，已成为肝癌非手术疗法和肝癌术前术后辅助治疗的重要方法之一。治疗方法：根据患者的一般情况，多采用经股动脉穿刺插管至肝固有动脉，造影定位后将导管插至肿瘤供血动脉，注入氟尿嘧啶1 000～1 250 mg和羟基喜树碱20～30 mg后将顺铂60～80 mg和丝裂霉素14～20 mg(或表阿霉素50～60 mg)与超液化碘油层10～30 mL充分混合成乳剂缓慢注入，再用1～2 mm明胶海绵颗粒栓塞肝动脉，这样可以增加药物浓度并延迟药物释放[16]。化疗药物的种类很多，也包括一些中药针剂。剂量也因人而异。根据患者的具体情况，治疗1～3次。

肝癌放射治疗的方法很多，如前所述，三维适形放射治疗现在正成为理想的照射方法，它可有效的提高肿瘤剂量，降低正常肝组织的剂量[17]。对于靶区小的患者，靶区单次剂量400～1 000 cGy，隔日1次或连续治疗，总剂量4 000～5 600 cGy；对于靶区大的患者，靶区单次剂量为300～500 cGy，隔日1次或连续治疗，总剂量为3 600～4 400 cGy[18]。放射治疗期间依肿瘤缩小情况而考虑缩野治疗，追加剂量800～1 000 cGy。除了照射方法的差异外，照射剂量也不尽相同，比如常规剂量180～200 cGy/d，超分割照射120 cGy/次，2次/d，2次间隔6 h。而三维适形照射的剂量300～1 000 cGy/次，隔日1次或连续治疗。一般采用缩野技术，开始照射野相对较大，3 000～4 000 cGy后缩野加量[19]。

放疗和化疗的顺序是一般化疗在前，放疗在后，这样可以互相取长补短，发挥协同作用。两种方法的互补协同杀伤肿瘤细胞的作用使得肿瘤控制有所提高。如果先进行放疗，肝动脉的放射损伤会影响化疗的疗效[20]。

10 肝癌放疗后的注意事项

放射治疗过程结束后，病人需要定期回医院接受复诊检查。每所医院要求复诊的次数和时间间隔会有所不同，但随着病情的康复进展，复诊的次数会逐渐减少。复诊的时候是提出疑问或忧虑的好机会，预先列出问题会帮助患者谨记重要的疑问。假如在复诊之前出现任何问题，或察觉任何新的症状，应尽快通知医生。

放疗过程中及放射治疗后，患者应注意以下几点。

10.1 注意休息 在接受放射治疗期间，病人可能因为身患的肿瘤或治疗的副作用而感觉特别疲倦、乏力。另外，又要经常反复去医院接受治疗和复查，更会感到精疲力尽。此时，患者必须注意自己身体的反应，并要尽可能地多休息。在治疗结束几个月后，疲倦的症状才会逐渐恢复。

10.2 皮肤护理 如何护理接受治疗范围的皮肤非常重要。在治疗开始以前，放射治疗的人员会告诉患者相关的注意事项。但并非所有医院对皮肤护理的建议都千篇一律；有些放射治疗员会要求在接受治疗期间绝对不能清洗正在进行治疗的地方；有些则可能建议用温热适度的水清洗，然后用柔软的毛巾轻轻擦干。不要摩擦接受治疗的地方，否则会感到疼痛。香皂和带有香气的爽身粉、止汗剂、润肤露和香水等也可能令皮肤干燥和疼痛，也不应使用。也有人可能建议在治疗结束后，采用婴儿肥皂和婴儿爽身粉。不管采用何种方式，何种护肤品，最好先向放射治疗员咨询。千万记住，医生在治疗期间做在皮肤上的有关记号一定不可因清洗或其他原因而擦掉。如果记号逐渐淡褪，请告诉放射治疗技术员，患者切勿自行画上。只有接受放射治疗部位的皮肤才受这些限制，身体其他部位的皮肤可如常护理。

10.3 衣着 穿着天然纤维做的且宽松的衣服，不但舒适也不易造成皮肤过敏。

10.4 防止皮肤过敏 接受治疗部位的皮肤会变红和疼痛，情况和晒太阳后的反应类似。这种现象可能在接受几次治疗后才出现。虽然放射治疗技术员会注意有没有这些过敏反应，但如果患者自己感觉有任何不适，都应尽快通知放疗医生。除非是医生开处的有关外涂药方，否则切勿敷药或涂抹润肤霜。若皮肤过敏反应严重，须将治疗推迟至皮肤稍加恢复后再继续。皮肤红肿后可能会脱皮，但很快会停止。皮肤过敏通常在治疗结束后半个月至一个月后消退。

10.5 避免日晒 接受治疗范围的皮肤一般是非常敏感的，所以应避免晒太阳或受冷风吹袭等刺激。若外出时阳光猛烈，需将接受治疗的范围有效地遮盖。治疗结束后一年左右的时间都需要如此护理。在治疗后，皮肤会比以前异常的脆弱，需要长期特别护理。

10.6 饮食 接受放射治疗之后，饮食是需倍加注意的。少量多餐，较进食丰富的正餐更易于吸收。有时病人会发现自己的饮食习惯和以前不一样，甚至有恶心或呕吐以及体质量下降，这是很常见的，如果病人发现这些症状，必须及时告诉放疗医生，进行对症治疗。

[1]汤钊猷.肝癌的导向治疗[J].中国实用外科杂志，1991，11(5)：228-229.

[2]张树民，曾昭冲，汤钊猷，等.咖啡因促受照射肝癌细胞株MHCC97H凋亡的实验研究[J].实用肿瘤杂志，2007，22(1)：23-27．

[3]夏穗生.临床肝癌外科治疗的新进展[J].齐鲁肿瘤杂志，1999，6(2)：81-84.

[4]Park HC，Seong J，Han KH，et al.Dose-response relationship in local radiotherapy for hepatocellular carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，54(1)：150-155．

[5]Lee TB，Min YD，Lim SC，et al.Fas(Apo-1/CD95)and Fas ligand interaction between gastric cancercells and immune cells[J].J Gastroenterol Hepatol，2002，17(1)：32-38.

[6]Elnemr A，Ohta T，Yachie A，et al.Human pancreatic cancer cells express non-functional Fas receptors and counterattack lymphocytes by expressing Fas ligand：a potential mechanism forimmune escape[J].IntJOncol，2001，18(1)：33-39.

[7]Dawson LA，Normolle D，Balter JM，et al.Analysis of radiation-induced liver disease using the Lyman NTCP model[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，53(4)：810-821．

[8]Ueno N，Kanamaru T，Kawaguchi K，et al.A hepatocellular carcinoma with lymph node metastasis and invasion into the gallbladder：preoperative difficulty ruling out a gallbladder carcinoma[J].Oncol Rep，2001，8(2)：331-335.

[9]LivraghiT，MakuuchiM，BuscariniL.Diagnosisand treat ment of hepatocellular carcinoma[M].London：Greenwich Medical Media，1997：35.

[10]陆海杰，杨云利，朱小东，等.原发性肝癌三维适形放射治疗疗效观察[J].中华放射肿瘤学杂志，2005，14(1)：35-38．

[11]朱小东，粱世雄，王安宇，等.原发性肝癌伴门脉癌栓的大分割三维适形放疗效果分析[J].中华放射肿瘤学杂志，2005，14(6)：476-478．

[12]韩守云，夏火生，张玉海，等.三维适形放射治疗不能手术的原发性大肝癌35例报告[J].临床肝胆病杂志，2011(4)：403-404.

[13]OtsukaM，OharaK，TakadaY，etal.Radiation therapy for intrahepatic recurrence after hepatectomy for hepatocellular carcinoma[J].Int J Clin Oncol，2003，8(3)：151-155.

[14]Zeng ZC，Tang ZY，Fan J，et al.Consideration of role of radiotherapy for lymph node metastases in patients with HCC：retrospective analysisforprognosticfactorsfrom 125 patients[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，63(4)：1067-1076.

[15]郑青平，陈龙华，吴德华.原发性肝癌三维适形放射治疗和介入治疗加放疗的疗效比较[J].中国肿瘤临床，2005，32(21)：1239-1241.

[16]Choudhury J，Sanyai AJ.Insulin resistance and the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease[J].Clin Liver Dis，2004，8(3)：575-594.

[17]梁世雄，蒋国梁，朱小东，等.原发性肝癌三维适形放疗后放射性肝病的影响因素[J].中华放射肿瘤学杂志，2005，14(4)：284-288．

[18] Bugianesi E，Zannoni C，Vanni E，et al.Non-alcoholic fatty liver and insulin resistance：a cause-effect relationship?[J].Dig liver Dis，2004，36(3)：165-173．

[19]Jiang G，Liang S，Zhu X，etal.Radiation-induced liver disease in three-di-mensional conformal radiotherapy for liver carcinoma[J].Int J Radiat OncolBiol Phys，2004，60(1)：S413．

[20]DawsonLA，Ten-HakenRK，Lawrence TS.Partialirradiation therapy of the liver[J].Semin Radiat Oncol，2001，11(3)：240-246．

1005-619X(2013)05-0426-04

田春娟

2013-03-25)

·技术方法·