人胎盘生乳素、分娩动因与早产关系的研究

张立宇王桂香游存厚

(1.内蒙古医科大学，010010；2.内蒙古妇幼保健院妇产科，010020)

人胎盘生乳素、分娩动因与早产关系的研究

张立宇1王桂香2游存厚2

(1.内蒙古医科大学，010010；2.内蒙古妇幼保健院妇产科，010020)

早产是指妊娠满28周至不满37足周(196～259 d)间分娩者。此时娩出的新生儿体质量1 000～2 499 g。早产是围产儿发病和死亡的主要原因之一。早产的发生源于分娩的过早发动，也就是源于子宫组织由静止期向激活期的过早转化。因此，早产的研究与分娩动因的研究密不可分。分娩动因的研究虽仍然有许多环节有待进一步探索，但是近几年来取得的成果是显著的，子宫如何维持静息状态及这种状态的失衡，是一个极其复杂的生理过程。人胎盘生乳素(HPL)是由胎盘合体滋养层细胞合成释放的蛋白激素，具有抑制母体对胎儿的排异作用，促蛋白、黄体生成。不仅是判断胎儿生长情况的指标，也是判断胎盘功能的指标。HPL可促蛋白及黄体生成、抑制母体对胎儿的排斥，可见其与早产有密切的关系。本文就HPL与早产的关系作一综述。

人胎盘生乳素；早产；综述

1 早产

早产是指妊娠满28周至不满37足周(196～259 d)间分娩者。此时娩出的新生儿体质量1 000～2 499 g，各器官发育不成熟，因而呼吸窘迫综合征、坏死性小肠炎、高胆红素血症、脑室出血、动脉导管持续开放、视网膜病变、脑瘫等发病率增高。分娩孕周越小，出生体质量越低，围生儿预后越差。早产是围产儿发病和死亡的主要原因之一。目前虽然早产儿存活率得到提高，但是绝大多数与早产相关的短期并发症的发生率无明显下降[1]。而且早产儿的长期预后日益引起人们的关注。在绝大多数发达国家早产的发生率约为5%～7%，在美国约12.5%的出生婴儿是早产儿，每年诊断的约6 000名脑瘫患者中，40%的病例是低体质量患儿[2]。那些处于生死边缘的极低体质量患儿更是由于长期预后不良，引起了人们对抢救这些婴儿的伦理讨论。是否应该开发医疗资源，怎样提升早产儿的存活率，是否能进一步改善早产儿的预后日益引起重视。因此预测早产的发生已经成为一项重要的课题。

早产是部分病理妊娠及合并症所导致的。主要涉及到子宫、胎膜、胎盘和胎儿，其发病主要与以下因素有关：①激活母胎下丘脑-垂体-肾上腺轴；②绒毛膜蜕膜炎症；③子宫病理性扩张；④蜕膜出血，导致子宫规则收缩、宫颈进行性消退，分娩发动。上述因素最终导致孕激素的功能性抑制作用消失，子宫的静息状态而转变为功能苏醒和收缩活跃状态，进而早产得以发生。早产按照病因可分为自发性早产、医源性早产、胎膜早破早产[3]。胎膜早破早产占早产的首位；许多研究表明[4-5]导致胎膜早破的主要原因是感染，大部分感染为亚临床感染，原本患有生殖道感染的孕妇胎膜早破的发生率较正常孕妇升高明显。因此加强产前检查，重视细菌性阴道病[6]，积极预防和治疗感染可以避免此类早产的发生。自发性早产一般是自然临产，这种早产有70%～80%是属于无法控制的，这与很多因素有关，其最主要原因是分娩发动[3]。医源性早产，是指妊娠合并症与并发症，如：妊娠期高血压疾病，肝内胆汁淤积症，妊娠合并糖尿病，妊娠合并心脏病等必须短时间内终止妊娠而导致的早产者。胎盘因素，如：前置胎盘、胎盘早剥、胎盘功能减退等。子宫因素，如：纵隔子宫、双角子宫、宫颈内口松弛等。羊水过多，多胎妊娠可使子宫张力增大引起宫缩发动导致早产。因此一些离子、激素、细胞因子、细胞信号转导成为人们研究早产发病机制的突破点。

2 分娩动因

早产的发生源于分娩的提前发动，也就是子宫组织由静止期向激活期的提前转化。因此，早产的发生与分娩动因的关系是密不可分的。分娩的动因目前尚不明确，有待进一步探索，但是近几年来所取得的成果是显著的，是什么原因使子宫维持静息状态及这种状态的失衡，是一个极复杂的生理过程，可能与下列因素有关。

2.1 子宫肌细胞间隙连接增多 细胞间隙连接由肌细胞膜蛋白-结合素构成。cDNA克隆和特异性抗体检测证明：构成子宫肌细胞间隙连接的主要膜蛋白是结合素43间隙连接时细胞间的一种跨膜通道，可允许分子量＜1 000的分子通过[7]，如氨基酸，核苷酸及钙离子等。细胞间一定量的间隙连接可使肌细胞兴奋同步化，协调肌细胞收缩活动，增强子宫收缩力；并可增加肌细胞对缩宫素的敏感性。妊娠期间，肌细胞间隙连接数量少，且体积小；分娩发动前，间隙连接数量及体积增加[8]，并持续增加至整个分娩过程；产后其量急剧下降。孕激素可以减少结合素43 cDNA，并降低间隙连接的通透性。雌激素和前列腺素可以促进间隙连接蛋白的合成，使肌细胞紧密接触，肌细胞之间兴奋迅速传导，是子宫平滑肌发生协调收缩的必备条件[9-10]。

2.2 子宫肌细胞钙离子浓度增加 子宫肌细胞收缩需要肌动蛋白和磷酸化的肌浆球蛋白和能量供应。肌细胞的肌浆蛋白磷酸化需要肌浆球蛋白轻链酶和Ca2+激活，而PGs能使细胞内Ca2+电离，钙库释放，同时使细胞外Ca2+进入细胞内，使细胞内Ca2+浓度增加，激活肌浆球蛋白轻链激酶，加速肌浆球蛋白磷酸化与肌动蛋白集合形成调节单位使ATP酶活化，ATP转化为ADP，提供能量，使肌细胞收缩[11]。cAMP与cGMP能引起细胞内Ca2+浓度降低，cAMP能促进Ca2+分离，抑制肌浆球蛋白轻链激酶的活化。当肌细胞内Ca2+浓度降低时，使磷酸化的肌浆球蛋白轻链激酶失活，肌细胞舒张，引发子宫收缩。

2.3 母体内分泌调控 随着孕周的增加，胎儿逐渐成熟，胎儿丘脑-垂体-肾上腺轴的功能逐渐脱离母体控制，在促肾上腺皮质激素(ACTH)的作用下，胎儿肾上腺分泌的皮质醇和脱氢表雄酮(DHEA)增加[7]，刺激胎盘的17-α水解酶减少孕激素的产生，并增加雌激素的生成，从而使雌激素和孕激素的比值增加，激活蜕膜产生大量细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、GCSF、TNF-α、TGF-β及EGF等，通过加强前列腺素的合成和分泌，刺激子宫颈成熟和子宫收缩[12]。孕激素生成减少而雌激素生成增加也促进子宫平滑肌缩宫素受体和间隙连接(gap junctions，GJs)的形成，而间隙连接明显增加、电协调性加强是有效宫缩所不可缺少的[13]；同时还可促进钙离子向细胞内转移，加强子宫肌的收缩，促使分娩发动。近年来人们对孕激素维持子宫静息期的作用以及孕激素撤退发动分娩已达成共识[14]。但是研究证实分娩前孕激素水平并没有明显变化，专家们就此提出了“功能性孕激素撤退”的观点，并试图从非基因水平和基因水平进行论证，但目前并无定论。孕酮对于分娩发动的作用有待进一步研究[15-16]。

2.4 炎症反应 分娩前子宫蜕膜、宫颈均出现中性粒细胞和巨噬细胞的浸润，以及炎性细胞因子表达的增加。中性粒细胞与巨噬细胞主要通过释放水解酶，引起胶原组织降解，促进绒毛蜕膜间松动及宫颈成熟，为分娩的发动而准备。分娩前子宫肌及蜕膜组织由于多种细胞因子表达的增加包括IL-1、IL-6、IL-8、GCSF、TNF-α、TGF-β及EGF等，通过加强前列腺素的作用而诱发分娩。其中IL-8、GCSF在促进宫颈成熟中起重要作用[17]。

3 人胎盘生乳素与早产

人胎盘生乳素(Human Placental Latogen，HPL)是由胎盘合体滋养层细胞合成释放的蛋白激素，妊娠6周时便可在母体血中检测出，孕34周时母体血中水平达高峰，以后维持此水平直至分娩。是反映胎盘功能的重要指标，也是孕期维持妊娠的主要激素。其在妊娠中、晚期的高危妊娠中研究较多，而在早孕中的报道尚少。目前认为HPL的功能：①促进乳腺腺泡发育，并且刺激乳腺上皮细胞合成乳蛋白。②有促进胰岛素生成功能，使母血胰岛素浓度增高。③降解脂肪，是蛋白合成的主要来源。④抑制母体对胎儿的排异作用。⑤促黄体生成。该激素临床上广泛用于产前监护[18]，在高危妊娠中研究居多[19]。妊娠期母体体内HPL和uE3水平随妊娠进展和胎盘发育而逐渐升高，其分泌量也持续增加，且均是胎儿胎盘单位产生的主要激素[20]。目前HPL的研究主要在促进胎儿生长发育的功能上。阴春霞等[20]发现妊高征组胎盘组织及外周血中HPL mRNA的表达均低于对照组，且随着妊高征病情加重HPL下降显著，HPL水平与胎盘功能、体积、重量呈正相关。可见，HPL不仅可判断胎儿生长的情况，也可以判断胎盘的功能。

目前关于HPL在早产中的研究较少，国内研究HPL与胎儿宫内生长受限较多，在研究HPL与流产[21]、高危妊娠的关系中有关于早产的报道[22-23]尚无系统的研究。有报道称[24]HPL可抑制母体对胎儿的排斥，可见其与流产或早产有密切的关系。HPL由胎盘分泌，血清中含量与妊娠时间、胎盘重量、体积呈正比[25]，若早产孕妇HPL量与正常孕妇有所差别，可推断胎盘功能不正常容易导致流产或者早产，因此动态检测孕妇血HPL的含量，可以预测早产的结局，可为临床监测晚期妊娠的安危提供新的监测指标。Banaczek[26]在评价HPL与先兆早产的研究中表明：先兆早产孕妇血清HPL值，统计学显著降低，其可能参与早产的发生。Franczak等[27]报道：在阴道分娩的情况下发现的HPL水平较低可能是由于胎盘灌注减少，但较低的HPL浓度在早产的情况下，不排除它们可能有关联。早产的发生源于分娩的发动，而HPL可促黄体生成，黄体分泌孕激素。可能是HPL的降低影响了胎儿发育，导致母体对胎儿产生排斥作用。同时HPL降低影响了蛋白与孕激素的生成，从而使子宫细胞间隙连接明显增加[28]，电协调性加强，引起较强的宫缩，分娩发动，最终引发早产。

4 展望

目前由于分娩的动因尚不清楚，早产的发病机制研究一直是产科临床研究的热点之一。综上所述，母体内HPL参与早产的部分发病机制，并发挥特定作用。HPL在早产中的变化规律，为早产的病因及预防的研究提供研究基础。HPL含量可作为预测早产发生的指标，对于孕中晚期的孕妇应进行HPL监测，能够提高对早产的预防、诊断，临床上值得进一步深入研究。

[1]Phibbs CS，Baker LC，Caughey AB，et al.Level and volume ofneonatalintensive care and mortality in very-low-birthweight infants[J].N Engl J Med，2007，356(21)：2165-2175.[2]Tucker J，McGuire W.Epidemiology of Preterm birth[J].BMJ，2004，329(7467)：667-675.

[3]徐志红，徐爱群，曾蔚越.早产的定义和分类[J].实用妇产科杂志，2005(11)：5-6.

[4]张所民，王悦凭，梁倩倩，等.早产胎膜早破的影响因素分析[J].中国现代医生，2011(28)：27-28.

[5]杜莲芳，王斌.早产与胎膜早破的临床分析[J].中国妇幼保健，2010(5)：17-18.

[7]贺鑫，丁依玲.促肾上腺皮质激素释放激素与间隙连接蛋白43磷酸化在早产与分娩发动中的关系[J].中国全科医学，2010(27)：118-120.

[8]柯丽娜，李斌.分娩机制研究新进展[J].中国妇幼健康研究，2006(2)：46-48.

[9]邱红玉.分娩动因的研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2003(2)：23-24.

[10]谢然，王山米.分娩动因的研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2002(5)：22-24.

[11]凌云，张汉英，幸碧芬，等.米索前列醇联合刮宫术治疗稽留流产70例[J].广东医学，2010(6)：121-122.

[12]冯翰，李怀珍，蔡丽萍.细胞因子IL-1、IL-6、IL-8与早产的关系[J].江西医药，2007(8)：54-55.

[13]Marrero JA，Romano PR，Nikolaeva O，et al.GP73，a resident Golgigly coprotein，is a novel serum marker for hepatocellular carcinoma[J].J Hepato，2005，43(6)：1007-1012.

[14]Haluska GJ，Wells TR，Hirst JJ，et al.Progesterone receptor localizationandisoforms inmyometrium，decidua，andfetal membranes from rhesus macaques：evidence forfunctional progesterone withdrawal at parturition[J].J Soc Gynecol Investig，2002，9(3)：125-136.

[15]Astle S，Slater DM，Thornton S.The involvement of progesterone in the onset of human labor[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio，2003，108(2)：177-181.

[16]Soo-Young Oh，Chong JK，Insuk P，et al.Progesterone receptor isoform ratio ofhuman fetalmembranes increases during term parturition[J].Am J Obstet Gynecol，2005，193(3 pt 2)：1156-1160.

[17]苟文丽，王慰敏.分娩动因与早产研究的新进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2007(1)：8-9.

[18]夏恩兰，汪力文.血清胎盘生乳素产前监测的临床应用[J].实用妇科与产科杂志，1989，6(4)：205-206.

[19]Bersinger NA，Odegard RA.Second-and third-trimest erserum levelsof placentalproteinsin preeclampsia and smallfor gestational age pregnancies[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2004，83(1)：37-45.

[20]阴春霞，冯大力，周家文，等.胎盘表皮生长因子受体、人绒毛膜促性腺激素及胎盘泌乳素与妊娠高血压综合征相关性研究[J].中华妇产科杂志，2002，37(2)：111-112.

[21]桂文武，孟江萍，幸贵邦，等.早孕妇女血清hCG、hPL与流产结局的关系[J].重庆医学，2011(27)：2645.

[22]韦振元，陶红霞，赵瑞玉，等.血清β-HCG、HPL和β-HCG/HPL比值对妇产科疾病的临床意义[J].标记免疫分析与临床，1999(1)：9-12.

[23]范丰田，范奉菊.胎盘生乳素监测高危妊娠的探讨[J].临沂医学专科学校学报，1995(3)：257-259.

[24]王艳红，王作清，张建国.hCG及人胎盘泌乳素与妊娠并发症[J].国外医学：妇产科学分册，2003(1)：14.

[25]WajnrajehMP，GertnerJM，HumaZ，etal.Evaluation of growth and hormonal status in patients referred to the international fanconi anemia registry[J].Pedobiologia，2001，107(4)：744-754.

[26]BanaczekZ，KolasaF，NitaZ.GinekolPol.Evaluation of the usefulness of enzymatic determination of estriol in urine and placentallactogen in serum ofpregnantwomen with threatened preterm labor[J].Ginekol Pol，1992，63(8)：382.

[27]Franczak J.The evaluation of serum prolactin concentrations in pregnant women threatened by preterm delivery[J].Ann Univ Mariae Curie Sklodowska Med，1996(51)：161.

[28]王蕾，胡邦梅，向明，等.孕妇血清P、HPL与先兆早产相关性研究[J].中国优生与遗传杂志，2012，20(10)：81-82.

Premature delivery is a pregnancy to at least 28 weeks to less than 37 completed weeks(196 to 259 days).Neonates weight was between 1 000～2 499 g at this time.Perinatal morbidity and mortality，mainly due to premature delivery.Premature delivery from the Parturition prematurely launched，which is derived from uterine tissue from quiescent to the activation of the premature conversion.Therefore，premature delivery and childbirth move due to the research are inseparable.The study on the initial causes of labor is still under further exploration in many links，nut the achievement in recent years is remarkable.How uterus maintains a quiescent condition and its imbalance is an extremely complicated physiological process.Human placental lactogen(HPL)is protein hormones synthesized and released by placenta plasmoditrophoblast cells，which can restrain the maternal rejection to embryo and promote the generation of protein and corpus luteum.It is not only an indicator to judge the growth situation of embryo，but also an indicator to judge the placental function.HPL can promote the generation of protein and corpus luteum，restrain the maternal rejection to embryo，which shows that it is related to premature delivery.This paper summarizes the relation between HPL and premature delivery.

Human placenta lactogen；Premature delivery；Summarize

1005-619X(2013)05-0423-03

2013-03-29)