宫颈癌的功能磁共振成像

罗娅红王晓煜于韬李森邱岩

辽宁省肿瘤医院医学影像科，辽宁 沈阳 110042

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一。在全球范围内，其发病率居女性恶性肿瘤第2位，仅次于乳腺癌；在发展中国家，发病率居首位，严重威胁着妇女的健康。我国每年约有3万名妇女死于宫颈癌。近年来发病年龄呈年轻化，给妇女健康带来严重影响[1]。

在各种影像学检查中，MRI有很高的软组织分辨力，是宫颈癌诊断的首选影像学检查，能准确反映病变范围、周围结构受累程度等，为肿瘤分期提供了有力的证据[2]。近年来随着功能MRI技术的发展，越来越多的新技术应用于宫颈癌的诊断和分期，包括动态增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI），能进一步揭示肿瘤活体组织的血流灌注、代谢成分及水分子扩散情况的功能性信息，为宫颈癌的诊断、治疗及预后评估提供更准确、更完整的信息[3]。

1 DCE-MRI在宫颈癌中的应用

新生血管是评价肿瘤生长、转移、良恶性程度的重要指标。与正常组织相比，肿瘤组织可分泌大量促血管形成因子，诱导肿瘤新生血管形成。而这些存在于肿瘤组织中的微血管壁内皮细胞不完整，相邻的内皮细胞间隙大，渗透性高，肿瘤细胞很容易进出血管，造成远处转移[4]。DCE-MRI是一种无创性检测肿瘤血流动力学的功能成像方法，通过静脉注射对比剂后对选定的感兴趣区进行动态的多期扫描，获得该区域的时间-信号强度曲线（time-signal intensity curve），并根据该曲线的形态及数学模型进行半定量分析，揭示病灶的血流动力学特点，间接反映肿瘤的分子生物学特性及微环境。

DCE-MRI可通过时间-信号强度曲线及半定量参数，如血流量（blood flow）、血容量（blood volume）、平均通过时间（mean transit time）及微血管的表面通透性（permeability surface）等灌注指标反映组织血管特征，血流量和血容量，反映肿瘤组织新生血管的数量，表面通透性可评价微血管表面通透性的高低。恶性肿瘤的动态增强模式多数为早期快速强化后缓慢减低或早期强化后持续强化出现“平台期”，即时间-信号强度曲线为“速升缓降型”或“速升平台型”改变；而良性肿瘤或正常组织多表现为缓慢持续强化或无强化。对宫颈癌的动态增强及血流灌注研究显示，肿瘤动态增强模式为“速升缓降型”，动脉早期即呈明显强化，强化程度高于子宫肌层及宫颈基质，其达峰时间为注射造影剂后30～60 s。静脉期及延迟期逐渐廓清，至延迟期信号强度低于周围宫颈基质。正常颈管黏膜和宫颈基质表现为缓慢的渐进性强化特征[5]。分析宫颈癌DCE-MRI参数显示，具有小体积转移常数（transfer constant）和低单位组织体积内的血管外间隙容积比（extravascular volume，Ve）的宫颈癌具有较高的淋巴结转移潜能[6]。而肿瘤的前60 s增强曲线下初始面积（initial area under the enhancement curve，IAUC）、相对通透性分别与肿瘤间质液压（interstitial fluid pressure，IFP）呈中度负相关，而高IFP 宫颈癌往往具有较高的远处转移及盆腔复发潜能，提示患者预后不良[7]。宫颈癌的DCE-MRI特点呈早期强化，并持续增高。相比常规MRI，DCE-MRI 更易发现病灶, 且较常规T2WI序列评估基质浸润（基质侵犯＞3 mm）具有更高的敏感度及特异度。

对不能手术切除的宫颈癌患者需进行放、化疗，而放、化疗会导致肿瘤的新生血管通透性发生改变。通过DCE-MRI检测肿瘤的强化程度及强化方式，可在体反映肿瘤内微血管的密度及通透性的改变，进一步反映放、化疗的疗效。研究发现，治疗前肿瘤强化明显或时间-信号曲线斜率较大的宫颈癌患者治疗后具有较低的局部复发率。放、化疗后2周，肿瘤的平均强化值和强化峰值与肿瘤消退呈正相关。此外，肿瘤的消退百分率与治疗前DCE-MRI参数（达峰时间、斜率、最大强化斜率、强化率）也存在显著相关性；而动态增强参数（平均信号强度和信号强度百分率）在治疗2 周后不仅可评估疗效，还能在一定程度上预测患者的无瘤生存期。治疗结束后行DCE-MRI检查不仅有助于发现肿瘤残留，还能早期预测肿瘤复发。治疗结束后，病变DCE-MRI 强化参数较高往往提示肿瘤残留、复发风险较大和预后不良。

MR灌注成像与宫颈癌的微血管密度相关。灌注较差的区域主要成分为纤维组织，对放疗相对不敏感；灌注明显的区域主要由细胞成分组成，对放疗较敏感。此外，肿瘤的放射治疗敏感性与肿瘤细胞的含氧量密切相关，在缺氧状态下肿瘤细胞易出现放疗抗拒[8]。肿瘤内有效血管密集、微循环灌注好者，肿瘤组织含氧量高，放疗效果更好；而肿瘤内出现缺血、坏死时，局部血供降低，血氧含量减少，影响放疗效果。研究发现，放疗前肿瘤含氧量与放疗的敏感性关系最密切，可能比微血管密度、细胞密度等更加重要。DCE-MRI显示强化明显的区域，提示局部血供丰富，微循环灌注较高，病理上主要由丰富的癌细胞构成；而灌注低的区域病理上由纤维组织内散在的癌细胞构成。动脉期强化明显的区域对放疗更为敏感。因此，就宫颈肿瘤强化表现而言，均匀强化的肿瘤比强化程度低或因中心坏死呈周边强化的肿瘤预后好。体积小、强化程度高的肿瘤经放、化疗后的生存率高于强化程度低、体积大的肿瘤。

2 DWI在宫颈癌中的应用

在活体组织中，水分子的扩散运动包括细胞外、细胞内和跨细胞膜运动及组织血流灌注，其中细胞外水分子运动和血流灌注不同是引起宏观扩散状态改变的主要原因。通常情况下，组织含水量丰富、微循环灌注水平较高及细胞外间隙较大者，扩散受限程度较轻。反之，组织内细胞及间质成分多、细胞外间隙小者，水分子扩散受限程度较重。DWI通过施加扩散敏感梯度磁场，检测组织内水分子扩散情况，从分子和细胞水平反映组织构成，并以表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）反映水分子扩散的受限程度。DWI技术在全身多个器官有大量应用，被广泛接受，也是宫颈病变应用最成熟的功能MRI技术[9]。

正常子宫内膜呈均匀高信号。由于细胞密度不同，内层基质呈明显低信号，而最外层基质呈略高信号。正常宫颈DWI显示3层结构之间无明显差异。宫颈癌病灶中由于肿瘤组织细胞增殖旺盛，细胞密度增高，细胞外间隙减小，而生物膜及大分子物质对水分子的扩散限制增加，导致肿瘤内水分子扩散程度受限，DWI信号明显高于正常宫颈组织，ADC值显著小于正常宫颈组织。DWI 借助ADC 值可为宫颈癌的诊断和鉴别诊断提供客观和量化的信息，敏感度和准确度较高，甚至在一定程度上可预测肿瘤的组织学类型和病理分级，是宫颈癌的一种无创性检查和诊断方法。

DWI可很好地区分肿瘤的边界与周围正常组织。ADC值在不同病理分级的宫颈癌之间无显著差异，但有研究发现分期＞T2a的肿瘤易出现坏死、囊变等继发改变，使肿瘤的平均ADC值显著升高，因此Tlb/T2a期的平均ADC值低于T2b期[10]。

放、化疗是进展期宫颈癌的主要治疗手段。常规MRI监测评估放、化疗效果，依赖于解剖学及形态学变化，主要通过对治疗前后病灶大小及范围变化进行判断，而这种变化往往晚于分子水平肿瘤细胞密度及水分子扩散运动的改变。DWI 可早期无创性地对宫颈癌放、化疗疗效进行监测、评估，病灶的ADC值在治疗后2 周即可发生改变，较治疗前显著增加。原因在于治疗后肿瘤细胞肿胀，进而发生坏死、凋亡，细胞密度减低，细胞外间隙增大，水分子扩散力增加，导致肿瘤组织ADC 值升高。提示宫颈癌治疗过程中行DWI检查有助于早期监测和动态观察放、化疗的疗效。

盆腔淋巴结转移是影响宫颈癌患者预后的重要因素之一，治疗前准确判断盆腔淋巴结转移与否，对手术及临床治疗方案的制订具有重要意义。常规MRI单从直径来判断淋巴结是否转移存在较大的局限性。研究发现，转移淋巴结的ADC 值显著低于非转移淋巴结，利用ADC 值能较好地区分宫颈癌转移与非转移淋巴结。有研究发现，以最小ADC值≤0.881×10-3mm2/s 为诊断标准，诊断盆腔转移性淋巴结的敏感度及特异度分别为95.7%和96.5%；若结合淋巴结大小（短径/长径之比）综合分析，ADC 值诊断盆腔转移性淋巴结的特异度可提高至99%[11]。

缺血、坏死的肿瘤组织内水分子含量增加，细胞间隙增大，造成ADC值升高，同时也造成肿瘤组织缺氧和放疗抗拒，因此ADC值与肿瘤的缺氧程度相关。治疗前肿瘤平均ADC值较高者效果较差。宫颈癌进行同步放、化疗研究发现，肿瘤完全消失组治疗前肿瘤ADC值显著低于部分消失组，且治疗后肿瘤消退率与治疗前ADC值呈负相关[12]。放疗后肿瘤内部可出现细胞死亡丢失、缺血、坏死等改变，使细胞外间隙增加，ADC值升高。但在放疗早期，由于部分肿瘤残留及急、慢性炎症的影响，其ADC值依然低于正常宫颈组织。此外，DWI作为无创性的检查手段，能在一定程度上反映组织细胞结构等功能信息，而肿瘤放、化疗后水分子扩散状态能先于肿瘤体积等形态学发生改变，并能通过DWI及ADC值被更早监测。因此，DWI及ADC值通过定量反映肿瘤组织内水分子扩散运动状态及治疗早期的改变，间接反映肿瘤组织的缺氧程度和对治疗的敏感度，为宫颈癌放、化疗疗效预测提供了有价值的量化指标。

扩散敏感系数（b值）是DWI扫描序列的重要参数，可影响ADC值的大小、准确性及DWI的图像质量。b值较小时，DWI图像质量更好，图像变形及伪影较少，但ADC值的准确性较差，且受组织微循环灌注的影响更大；b值较大时，ADC值测量更准确，但DWI图像质量较差。因此，在图像质量能满足诊断要求的情况下，应选取较大的b值进行DWI数据采集[13]。目前研究中多以b值为300、600、800 s/mm2进行扫描。

3 MRS在宫颈癌中的应用

MRS是目前唯一可检测体内代谢物代谢状况的方法，在脑部有广泛的应用。MRS能从分子代谢水平反映组织细胞的病理生理改变，有助于对疾病的早期诊断、鉴别诊断、预后及疗效监测。随着MRS技术不断成熟，目前已有研究将其应用于包括宫颈在内的其他器官。通过对体内代谢物浓度的检测，对疾病的认识更加深入，这是对MR解剖成像的重要补充。目前主要应用于人体的MRS技术包括1H-MRS和31P-MRS，其中1H-MRS应用更多。

由于MRS在宫颈病变中的应用尚处于起步阶段，所以各代谢物浓度的变化在病变中的确切意义尚不明确，各代谢物对疗效和预后的评估将成为研究重点。以往对子宫颈波谱研究中主要检测的代谢物包括脂肪（lipid，Lip）、2 ppm区代谢物、胆碱（choline，Cho）以及肌酸（creatine，Cr）。目前已有研究表明，包括宫颈癌等在内的妇科恶性肿瘤中，1H-MRS检测到的胆碱水平较非恶性肿瘤高，提示恶性肿瘤细胞膜代谢活跃。31P-MRS 则显示宫颈癌具有较低浓度的磷酸肌酸（phosphocreatine，PCr）和较高浓度的磷酸单酯（phosphomonoester，PME）[14]。此外，1H-MRS 显示宫颈恶性病变的脂肪水平明显高于良性病变。通过分析代谢物的表达差异，MRS 不仅有助于宫颈癌的诊断，还能鉴别区分早期非浸润性宫颈癌（高级别宫颈上皮内瘤变）与浸润性宫颈癌。对宫颈癌术前新辅助化疗患者的MRS研究显示，化疗前后MRS谱线中均可观察到胆碱、脂峰及位于2 ppm处的代谢物峰。其中化疗后胆碱峰值较化疗时显著降低，提示该指标能反映肿瘤组织化疗后的分子代谢变化状态，可能有助于疗效监测。有研究发现，宫颈癌放疗前后，肿瘤组织中的凋亡细胞密度与脂峰有很好的相关性。此外，同一病变治疗后的细胞凋亡较治疗前明显增多，由此推断波谱有可能通过评估细胞的凋亡活动而揭示肿瘤代谢改变及对治疗的反应[15]。此外，利用MRS 分析放疗前后脂峰的改变，还可预测评估肿瘤细胞的凋亡活性。

MRI技术日新月异，在宫颈癌的诊断中不但提供了良好的解剖信息，而且不同的功能MRI技术能为临床提供更多包括肿瘤内血流动力学改变、微环境、水分子扩散情况及代谢物浓度变化等一系列功能信息，为更早、更准确的诊断提供了帮助；同时在肿瘤分期、治疗方案的选择及预后评估等方面也提供了更多的信息。但功能MRI在宫颈癌中的应用尚处于起步阶段，面临着很多问题。如盆腔DWI扫描由于磁场不均匀性的影响，图像质量低，ADC值的测量受到一定的限制。MRS扫描同样受磁场不均匀性的影响，加之周围结构复杂，其测量的准确性一直受到质疑；而且由于不能得到绝对浓度，内参考的选择也是需注意的问题。DCE-MRI中各个参数的测量和判读也是今后研究的主要方向。相信随着技术的更加完善和人们对宫颈癌认识的逐渐加深，这些问题将逐步解决，功能MRI也将在未来扮演越来越重要的角色。

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