多孔钽作为骨植入材料的研究进展

路荣建 刘洪臣

钽有“亲生物”金属之称，其元素符号为Ta，原子序数为73。早在1802年，瑞典化学家Ekeberg就从钽矿中发现了钽，并以tantalus的名字命名。1866年罗兹用钠还原Na2TaF7得到了纯度较高的钽。1903年德国化学家Bolton制取了塑性金属钽用作灯丝材料。类似于其他过渡金属，钽的硬度高达6.5莫氏，熔点近3000℃。钽粉呈蓝灰色，延展性良好，可以拉成比头发丝还细的钽丝；钽的化学性质十分稳定，耐腐蚀性极强，除氢氟酸、三氧化硫、热浓硫酸和碱外，能抗所有无机和有机酸的腐蚀。凭借优异的物理和化学特性，钽广泛应用于电容器、化工、原子能、电子以及航天航空工业[1]。钽具有极佳的生物惰性和生物相容性，被视为理想的骨植入材料。它应用于医学领域已半世纪余，包括心脏起搏器、颅骨缺损修补、血管夹制造、骨关节假体和手术缝合线等[2]。长期的临床实践表明，钽与骨组织的弹性模量相差过大，不利于其与骨组织有效的结合，增大了植入物的失败率。随着加工工艺的发展,医用多孔钽应运而生，表现出广阔的应用前景。多孔钽骨植入物现已广泛应用于股骨头坏死、关节置换、骨缺损等骨科领域，取得了理想的临床疗效。近来，多孔钽牙种植体的研发也日益引起人们的关注。

1.多孔钽的结构和力学特性

早在1990年代，Kaplan[3]就研发了具有开孔结构的钽植入材料，首先热降解聚亚安酯前体得到网状的碳骨架，其整体分布微孔且相互连通。再采用化学气相沉积法将钽粉附着至低密度的碳骨架上，即得到了类似松质骨的多孔钽。钽层厚度40-60μm，几乎100%致密。美国的Implex公司开发了多孔钽骨科植入材料，商品名为Hedrocel。2003年Zimmer公司将其并购，并更名为Trabecular MetalTM(骨小梁金属)。多孔钽呈三维连通的孔隙结构，孔隙率为75-85%，孔径400-600μm[4]。

多孔钽的孔隙率高过CoCr烧结体(30-50%)及钛纤维网(40-50%)，高孔隙率结构决定了其优异的力学性能。首先，多孔钽最大抗弯曲强度达110MPa，可为新生骨组织提供足够的生理支持；其次，它与骨组织的摩擦系数比传统金属植入材料高40～80%，有助于与宿主骨的结合，增强初期稳定性[5]；再者，其弹性模量约3GPa，介于皮质骨(12-18GPa)和松质骨(0.2-0.5GPa)之间，明显低于钛合金和钴铬合金[6]，与人骨组织匹配的弹性模量可有效降低应力屏蔽效应，有利于骨组织重塑。

2.多孔钽的生物学特性

2.1 生物相容性 在空气中，钽表面极易形成一层致密的氧化膜(Ta2O5)，使其具有稳定的生物惰性。所以，钽具有强耐腐蚀性，只溶解于氢氟酸、发烟硝酸和三氧化硫等。钽在体内不发生电化学腐蚀，无金属离子刺激，无细胞毒性[7]。医用多孔钽生物安全性极佳，与人体组织无不良反应，其周围未见明显的巨噬细胞。有报道[8]称钽涂层有效阻止钛离子的释放，改善了其生物相容性，MTT比色法评价钽涂层浸提液对L929细胞毒性为0级。细菌黏附是植入物感染的始动因素[9]，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌在钽表面的黏附力显著低于钛合金、不锈钢等，大大降低因感染导致的植入体失败率[10]。

高孔隙率结构增加了多孔钽的表面自由性能和亲水性，有助于蛋白的吸附，后者促进了成骨细胞的黏附和生长[11]。Welldon等[12]研究发现多孔钽促进成骨细胞的黏附、增殖和分化，两者生物相容性良好。他用共聚焦显微镜观察多孔钽、纯钽和塑料培养板上的HOB。第3d，细胞就开始黏附于多孔钽表面，并进入孔隙内。第14d，ALP检测结果表明多孔钽显著高于其他培养基，而且孔内的细胞分化程度更高。这与Justesen[13]的研究结果一致：孔隙深处的成骨细胞多呈瘦长形，其生物活性和分化能力也越强。

2.2 生物活性 植入材料的表面生物活性对化学性骨结合的形成有重要影响。钽稳定的生物惰性，使之不易与宿主骨形成强有力的骨键合。通常在金属表面形成末端羟基(-OH)有助于诱导羟基磷灰石沉积[14]。Kokudo等[15]将多孔钽置于 0.2-0.5mol/LNaOH溶液中，在无定形的钽水凝胶表面形成类骨质的磷灰石涂层，该涂层经300℃热处理后变为稳定的钽酸钠。在人工模拟体液(SBF)中,经过碱和热处理的多孔钽表面一周内即可形成磷灰石涂层。钽酸钠与H3O+置换Na+形成Ta-OH,后者吸收SBF中的Ca2+和PO43+形成磷灰石涂层沉积到多孔钽和宿主骨之间，使两者紧密结合。Barrere等[16]对比研究碳酸磷灰石(BCA)和磷酸八钙(OCP)，两者均具有一定的生物活性，后者更粗糙且吸收缓慢，骨诱导活性更强。将两种涂层的多孔钽柱植入山羊股骨中，组织学观察发现磷酸八钙涂层的成骨作用高于碳酸磷灰石，有利于达成远期稳定的骨结合。

2.3 骨诱导及骨传导作用 有研究报道种植体的微米形貌影响间充质干细胞骨向分化能力[17]。Tang等[18]研究了hBMSC在多孔钽涂层上的生物活性，发现hBMSC在多孔钽涂层上黏附力和增殖力显著高于多孔钛，ALP和Runx2检测水平也较高，表明hBMSC与多孔钽的生物相容性良好，骨向分化能力更强。将不同涂层金属植入兔股骨内，3个月后进行组织学观察发现多孔钽涂层表面新骨生成速度更快，骨量更多，进一步说明多孔钽具有较强的骨诱导能力。

多孔钽与天然骨组织相似的孔隙结构，为骨组织的长入提供了良好支架，与有助于血管化形成更迅速，通常孔径在100～600μm时适合骨细胞长入[19]。有学者认为，材料孔隙之间的连通大小比孔径大小更能影响骨传导性能[20]。Sinclair等[21]在山羊模型上研究聚醚醚酮树脂与多孔钽颈椎融合装置的骨长入情况，在第6、12、26周是观察发现多孔钽植入物表面的骨覆盖率及骨长入显著高于聚醚醚酮树脂，孔隙内有稳定的骨-植入物交界面，并且随时间而增加，具有哈佛氏骨重塑的迹象。D'Angelo等[22]报道了1例全髋置换术失败的病例，患者术后因反复性脱位而拆除多孔钽髋臼，多孔钽假体上有大片骨组织黏附，组织学分析证实约90%的孔隙有骨长入。

3.多孔钽作为骨科植入物的应用

多孔钽优异的生物学性使其成为理想的骨植入材料，它广泛应用于骨科领域，如用作关节假体、椎间植入物以及骨移植替代物等。Frigg等[23]对9例踝关节融合术中使用多孔钽垫片的患者进行追踪随访,平均随访期为2年,美国足踝协会的系统评分，由术前32增至术后74，说明功能恢复良好，显微CT显示有明显的骨小梁长入多孔钽，X线片结果关节融合良好。Nadeau等[24]研究了18例行多孔钽棒联合髓芯减压术治疗股骨头坏死病例，发现术后12个月成功率为77.8%，23个月成功率为44.5%，Harris评分平均提高了21.7分，结果表明治疗早期股骨头坏死的早期临床效果令人满意。Davies等[25]对46例PaproskyⅡ和Ⅲ型髋臼骨缺损患者行多孔钽假体置换术，术后随访50个月，Harris评分平均78.2分，优良率为58%，多孔钽假体治疗严重髋臼骨缺损可获满意疗效。Lachiewicz等[26]对33例多孔钽人工全膝关节假体进行翻修，术后3.3年随访，除1例感染去除和3例上端骨折外，其余假体固位良好，无松动移位，功能评分从术前19分提高到47分，提示多孔钽人工假体安全、有效。Lofgren等[27]报道了80例椎间盘切除联合融合术临床对照研究，40例多孔钽融合组和40自体髂骨组，术后2年放射影像学及临床随访，两组临床效果无统计学差异，但多孔钽椎间融合器组手术时间短，并发症少。

4.多孔钽作为牙种植体的应用

随着多孔钽植入材料在骨科领域取得了令人瞩目的临床疗效，人们开始关注其作为人工种植牙材料的开发和应用。Kim等[28]将多孔钽加载到钛种植体上，制得了组合式牙科种植体。此种植体包括三部分包括Ti-6Al-4V柱、Trabecular MetalTM套筒和顶端部分，三者分别制作、组合而成。钛合金柱的颈部和顶端部分为螺纹状并HA层以增加粗糙度，中段直径略小以容纳多孔钽套筒厚2mm，最后将顶端部分激光焊接到钛合金柱上。将该种植体和钛种植体植入犬颌骨内，发现两者的稳定性均良好，骨接触面积无明显统计学差异，但多孔钽内有明显的骨组织长入。这可与实验动物数量较少有关。叶雷等[29]研发了替代牙骨的多孔钽医用植入材料：将钽粉与聚乙烯醇、碳酸氢钠混合造粒后，压制到有机泡沫体中成型，再经脱脂、烧结、冷却和热处理制得。新型多孔钽孔隙率约30-38%,孔径30-50μm，弹性模量 4.5-6.0GPa，弯曲强度120-130MPa，抗压强度100-140MPa，符合人体骨力学特征。由于杂质的含量极低，多孔钽的生物相容性和生物安全性得到有效地提高。虽然多孔钽牙种植体的研究越来越受到重视，但目前仍处于基础研究阶段，还需通过更多的临床实验去证实其治疗效果。

作为新一代骨植入材料，多孔钽具有出色的生物相容性和力学特性，有望解决现有医用骨植入材料的诸多不足。在优异性能的基础上开发制备简便、成本低廉的多孔钽骨植入材料成为研究的热点。多孔钽人工种植牙还处于基础研究阶段，其向临床的转化仍面临许多问题。随着研究将深入化和多元化，多孔钽必将在医用金属骨植入材料领域得到广泛应用。

5.展望

骨植入式缓释给药系统具有增强药物活性，延长作用时间及提高利用度等特点，是生物医药领域的研究热点。多孔钽骨植入物表面的微孔形貌有利于负载各种药物和细胞因子，展现了载药方面的巨大潜力。有学者[30]利用静电自组装法在多孔钽表面制备三元共聚物复合膜，将抗癌药物阿霉素包覆在多层共聚物膜里，体外实验显示其有效的抑制了骨肉瘤细胞的生长。刘洪臣教授[31]提出了人工种植牙给药的理念，多孔钽人工牙载药有望在促进种植体骨结合的基础上，改善骨代谢疾病状态下受损的骨愈合能力。骨植入物缓释给药的研究已经取得了较大进展，其临床效果还有待于进一步验证。

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