经导管肾动脉交感神经射频消融术治疗顽固性高血压研究进展

吕天石 邹英华

多年来，我们通常采用药物治疗来降低高血压患者的血压峰值，同时控制血压波动情况;但近年来大量文献报道，尽管常规应用药物疗法，甚至多种药物联合治疗，仍有近1/2患者的血压不能下降到推荐的理想水平［1-2］。我们注意到，长期药物应用所带来的如耐药性的产生、患者依从性的下降甚至生活习惯的改变等诸多因素，均可能造成药物疗法的疗效下降［3-4］。

顽固性高血压是指除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高血压，应用不少于3 种降压药物(包括利尿剂)，足时足量(4～8 周)后，血压仍高于140/90 mm Hg(1 mm Hg =0.133 kPa，伴糖尿病、肾病患者高于130/80 mm Hg)的一类高血压［5］。顽固性高血压有较高的病死率和并发症发生率，药物治疗效果差，因此需应用除药物疗法以外的方法进行干预治疗。同时，降压药物经历了50 余年的发展，目前的发展空间已经比较有限，发展速度也明显放缓;由此也就更加推动了针对高血压患者非药物疗法的革新潮流。

根据多年的临床及病理生理学研究，目前可以肯定肾交感神经对高血压的发生、发展及维持起重要作用［6］。其中交感传出神经能够刺激肾素分泌、增加肾小球对钠的重吸收、减少肾血流量，从而使血压升高［7］;而由肾脏各种感受器发出的传入神经将反射信号传入中枢，调节中枢交感神经系统的神经传导，从而直接导致神经原性高血压的出现［8-10］。

早在药物疗法还没有广泛应用时，就有学者尝试应用非选择性肾交感神经切断术来治疗顽固性高血压，但由于该方法靶向性较差，经常造成肠道或膀胱功能不全或勃起功能障碍，甚至可能出现较严重的体位性低血压，故并没有能够广泛应用于临床［11-13］。

2007 年6 月至2008 年11 月，Krum 等［3］将50 例顽固性高血压患者纳入一项经导管肾动脉交感神经射频消融术(catheter-based renal sympathetic denervation，RSD)治疗顽固性高血压的非随机队列研究中，并进行1 年期随访。在全部50 例患者中，5 例因肾动脉过短、分肾动脉供血等原因被列入对照组，其余45 例为试验组;这些患者平均服用4.7 种降压药物(包括1 种利尿剂)收缩压仍维持在160 mm Hg 以上，平均基线血压为177/101 mm Hg，肾小球滤过率≥45 ml/min。术后1、3、6、12 个月血压分别下降14/10、22/11、22/10、26/11 mm Hg;结果表明，RSD 治疗可使血压在12 个月内均有显著下降，而对照组血压在随访期间均有升高。这项研究虽为非前瞻性，没有采取随机并设置对照组，但表明这种新兴的介入治疗手段能够安全降压，并且降压效果可以长期维持。

以Krum 等［3］的研究为基础，Symplicity HTN-1 研究通过多中心的方式扩大了样本量，总数达到153 例，并将随访期延长至24 个月。该项扩展研究招募了来自澳大利亚、欧洲和美国19 个中心的153 例患者。这些患者平均服用(5.1 ±1.4)种降压药物，基线血压为(176/98 ±17/15)mm Hg，肾小球滤过率为(83 ±20)ml/min。术后1、3、6、12、18和24 个月血压分别下降20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14 mm Hg。该研究表明，顽固性高血压患者经RSD 治疗后，可在至少2 年内维持稳定降压效果;而在长期安全性方面，在总共49 例接受RSD 治疗的患者中，43 例患者在第6 个月进行了肾动脉CT 血管造影(CTA)、磁共振血管造影(MRA)或血管超声检查，没有异常发现。虽有1 例原有的肾动脉狭窄出现进展，但无需干预。

在2012 年EURO-PCR 大会上，Whitbourn 等报道了HTN-1 研究随访至术后30 及36 个月时的结果，术后30 和36 个月血压与基线相比分别下降33/14、33/19 mm Hg，与24 个月时随访数据相比差异无统计学意义，表明RSD 治疗至少在术后36 个月内仍保持着稳定的降压效果，没有出现明显反弹。同样，在不同年龄、不同肾功能患者(根据肾小球滤过率分为45～60 ml/min 及＞60 ml/min 两组)以及患或不患有糖尿病患者之间，36 个月时血压变化的随访数据与24 个月时的数据基本一致，进一步表明RSD 稳定的维持降压效果。值得注意的是，截至术后24 个月，随访结果表明有90%患者的诊室收缩压降低超过10 mm Hg，即证明治疗有效;但随着随访时间延长，30 及36 个月随访时该数据分别为92%和100%，表明部分患者在术后相当长的一段时间内才会出现效果，属于慢反应者而非无反应者，再一次证明了RSD 疗法的有效性。

Symplicity HTN-1 研究在Krum 等［3］研究的基础上扩大了样本量，由此得出的研究结果使RDN 治疗顽固性高血压的有效性与安全性更为可靠，同时也为Symplicity HTN-2 随机对照研究设计提供了可靠的依据。

Symplicity HTN-2［4］研究采用随机对照方法，纳入来自欧洲、澳大利亚和新西兰24 个医学中心的106 例顽固性高血压患者，血压标准为已服用≥3 种降压药物但收缩压仍≥160 mm Hg(糖尿病患者血压≥150 mm Hg)，随机进入RSD 组(n=52)或对照组(n=54)。试验组患者治疗前的基线血压178/97 mm Hg，在治疗后第6 个月时平均下降了32/12 mm Hg(P＜0.0001)，而对照组患者血压距基线没有变化。随访期间，84% 的RSD 治疗后的患者收缩压下降≥10 mm Hg(收缩压下降≥10 mm Hg 即定义为有效)。其中RSD 组基线时有90%的患者诊室收缩压在160 mm Hg 以上，而在RSD 治疗6 个月后随访结果中，该比例下降至18%;而与此同时，对照组诊室收缩压分布并未出现明显变化。研究显示，RSD 安全性较好，仅3%患者发生操作相关并发症，如股动脉假性动脉瘤或血肿和肾动脉夹层，可分别行体外压迫和支架置入处理。RSD 主要不良反应为术中、术后短暂腹部疼痛，使用镇静镇痛剂(如吗啡、咪达唑仑等)可缓解。13.0%的患者有一过性心动过缓，可予阿托品治疗。随访期间，未发现与RSD 相关肾动脉狭窄、明显体位性低血压，死亡风险未增加［4］。

肾交感传入神经的冲动增加可以刺激中枢交感神经系统，使交感传出神经的冲动增加，从而能够对除肾以外的其他一些受交感神经支配的靶器官或系统造成影响。如交感神经系统(SNS)过度兴奋，将导致心房颤动或充血性心力衰竭、慢性肾病、肥胖、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征以及多囊卵巢综合征等。正是基于上述病理生理机制，目前不少学者提出，RSD 在治疗顽固性高血压的同时，可以间接地减少交感神经的传出冲动，有效地控制交感神经系统过度兴奋，从而控制上述疾病的发展过程。Hering 等［14］则通过监测肌肉交感神经活性(MSNA)的变化来间接反映患者体内交感神经兴奋度，并揭示了MSNA 与血压的正相关性，甚至通过MSNA 的测定来预判患者的预后情况。

顽固性高血压危险性高，药物治疗效果有限，亟需改进药物治疗方法或创新非药物疗法来有效控制其发展。RSD作为一项新兴的微创治疗技术，其针对顽固性高血压的疗效研究与论证尚处于起步阶段，并且目前国内外的临床研究样本量还比较小，随访时间较短，难以有效说明其长期有效性及安全性，仍有许多问题尚未达成共识。今后仍需大量大样本、长随访年限的研究对其疗效、长期安全性，以及临床适应证等进行更深入的研究。

1 WRITING GROUP MEMBERS，Lloyd-Jones D，Adams RJ，et al.Heart disease and stroke statistics—2010 update:a report from the American Heart Association.Circulation，2010，121:e46-e215.

2 Wolf-Maier K，Cooper RS，Kramer H，et al. Hypertension treatment and control in five European countries，Canada，and the United States.Hypertension，2004，43:10-17.

3 Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension.A multicenter safety and proof-of-principle cohort study.Lancet，2009，373:1275-1281.

4 Esler MD，Krum H，Sobotka PA，et al.Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (the Symplicity HTN-2 Trial). A randomized controlled trial. Lancet，2010，376:1903-1909.

5 Calhoun DA，Jones D，Textor S，et al. Resistant hypertension:diagnosis，evaluation，and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension，2008，51:1403-1419.

6 Esler M，Jennings G，Korner P，et al.Assessment of human sympathetic nervous system activity from measurements of norepinephrine turnover.Hypertension，1988，11:3-20.

7 DiBona GF，Kopp UC.Neural control of renal function.Physiol Rev，1997，77:75-197.

8 Kopp UC，Cicha MZ，Smith LA，et al. Renal sympathetic nerve activity modulates afferent renal nerve activity by PGE2-dependent activation of alpha1-and alpha2-adrenoceptors on renal sensory nerve fibers. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2007，293:R1561-R1572.

9 Hausberg M，Kosch M，Harmelink P，et al.Sympathetic nerve activity in end-stage renal disease.Circulation，2002，106:1974-1979.

10 Stella A，Zanchetti A.Functional role of renal afferents.Physiol Rev.1991，71:659-682.

11 Morrissey DM，Brookes VS，Cooke WT. Sympathectomy in the treatment of hypertension:Review of 122 cases.Lancet，1953，1:403-408.

12 Smithwick RH，Thompson JE.Splanchnicectomy for essential hypertension:Results in 1，266 cases.J Am Med Assoc，1953，152:1501-1504.

13 Evelyn KA，Singh MM，Chapman WP，et al. Effect of thoracolumbar sympathectomy on the clinical course of primary (essential)hypertension. A ten-year study of 100 sympathectomized patients compared with individually matched，symptomatically treated control subjects.Am J Med，1960，28:188-221.

14 Hering D，Lambert EA，Marusic P，et al. Substantial Reduction in Single Sympathetic Nerve Firing After Renal Denervation in Patients With Resistant Hypertension.Hypertension，2013，61:457-464.