孕早、中期母体血清标志物筛查唐氏综合征价值研究

李北坤 欧秀月 陆雯静 黄劲柏 苏明珍

(英德市妇幼保健院，广东 英德 513000)

唐氏综合征(DS)是发生率较高的新生儿染色体缺陷病之一,是最常见的染色体疾病,占受孕人数的1/100～1/150,在活产儿中发病率为1/600～1/800[1],DS主要临床表现为先天性、多发性畸形,包括发育迟缓、智力低下、特殊面容等。国内开展孕中期的唐氏综合症血清学筛查已有较多报道，而同时开展孕早期、孕中期的唐氏综合症血清学筛查，国内少有报道。本院检验科从2011年1月开始应用电化学发光法开展孕早期、孕中期的唐氏综合征血清学筛查4210例，现将筛查阳性病例的结果分析报道如下。

1 资料与方法

1.1对象 自2011年1月至2012年12月,对在英德市妇幼保健院进行产前检查的孕早期(9～13周)、孕中期(14～21 周)孕妇 , 在知情同意的原则下进行唐氏综合征血清学筛查。本组孕妇4689例，有479例失访，最终有4210例进行评估，年龄在20～44岁之间,平均(31.06±3.29)岁，其中35岁及以上者196例,占4.66%;35岁以下者3450例,占95.34%。接受DS产前筛查,检出高危孕妇,以末次月经计算孕周,月经不准者以超声诊断胎龄为准。

1.2方法

1.2.1应用罗氏e411化学发光免疫分析仪及原厂配套试剂,孕早期做妊娠相关蛋白A(PAPP-A)和游离人绒毛膜促性腺激素(f-βHCG)的浓度检测，孕中期做甲胎蛋白(AFP) 、HCG+β的浓度检测。检测方法为电化学发光法, 按照厂家说明进行仪器较准并进行室内质量控制, 由熟练的检验师完成检测。孕妇胎龄由产科医师计算, 对胎龄有疑问者利用B超校正。利用厂家提供的软件结合孕妇的体重、孕周、妊娠胎数，排除糖尿病等影响因素，计算唐氏综合征的风险值，用于产前筛查唐氏综合征和神经管畸形。

1.2.2对高危者在知情同意的情况下, 先调查其对产前筛查知识的了解情况及心理健康状况,并进行心理疏导,行B 超引导下羊水穿刺术, 取羊水细胞培养，并进行染色体核型分析。

1.2.3追踪随访 用电话联系方式对筛查对象进行产前、产时、产后追踪随访, 了解胎儿发育及新生儿情况。共随访到4210例，随访率89.78%(4210/4689)。

1.2.4建立唐氏综合征血清学筛查风险值的中位数 测定2011年1月至2012年12月在英德市妇幼保健院进行产前检查的妊娠14 ～20 周的妇女血清AFP、HCG+β浓度，得出各孕周 AFP、HCG+β的中位数。

1.2.5判断标准 以风险概率≥1/250为筛查阳性的高危孕妇; 对所有筛查阳性者, 用 B超核实孕周,排除双胎, 必要时重新计算。

1.2.6统计学方法 所有数据均采用 SPSS 13.0 统计学软件处理，计数资料采用卡方检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1唐氏综合征筛查结果 在 4210 例孕早期产前筛查孕妇中，筛查出高风险孕妇256例, 高危率为 6.08%。孕中期筛查出高风险孕妇423例, 高危率为10.05%，两组高危率对比有显著性差异(P<0.05),见表1。其中，DS阳性率7.32%(308/4210)，18-三体综合征阳性率2.76%(116/4210)。所有阳性孕妇均建议进行羊水穿刺及B超等临床追访监测措施。经跟踪随访，423例初筛阳性孕妇中有186例(共占43.97% )自愿行羊水穿刺检查，确诊8例，共查出染色体异常8例,其中18-三体5例,47 X X Y 3例,4 6 X Y15st 1例,均行引产术中断妊娠;其他通过B超或分娩情况追踪随访，确诊19例，阳性确诊率为6.38%(27/423)。筛查低风险值的孕妇经随访，有4例为DS患儿,假阴性率为0.095%(4/4210)。

表1 孕早、中期母体血清标志物筛查高危情况比较

注：两组对比，P<0.05。

2.2各年龄组孕妇筛查高危情况 在 4210 例孕早期产前筛查孕妇中，25 岁及以下人群比例高危率为 4.09%(22/538),26～ 35岁人群的高危率为8.35%(345/4132),35岁以上人群高危率为28.57%(56/196)。各年龄的高危率随年龄上升而上升; 而且, 从 35岁起, 高危比例随年龄上升明显。对 35岁及以上、35岁以下高危率两年龄段的孕妇组胎儿数据分层分析表明, 35岁或以上的孕妇组高危人数高于 35岁以下孕妇组(P<0.01)，见表2。

表2 各年龄组孕妇筛查高危情况

2.3两组妊娠结局比较 筛查高风险组异常发生率明显高于筛查低风险组，两组间比较有统计学差异 (P<0.01)，见表3。

表3 两组妊娠结局

注：※包括早产、死胎、羊水过多、胎儿结构异常、妊娠高血压病等。两组比较，P<0.01。

2.4唐氏综合征血清学筛查风险值的中位数 孕妇各孕周 AFP、HCG+β的中位数见表4。提示AFP 浓度随孕周增加浓度增加，而HCG+β浓度随孕周增加浓度降低。

表4 孕妇各孕周AFP、HCG+β 浓度中位数 ( IU/ml)

3 讨 论

随着人们对生活质量的期望越来越高，减少DS 和其他先天缺陷儿出生，减轻家庭和社会负担以提高生活质量是必然趋势。DS目前无法预防, 更无法治疗。唯一有效的方法是进行产前筛查, 明确诊断后, 终止妊娠。DS最佳筛查时间是 14～20周, 因此期AFP 浓度呈线性增高, 20周逐渐下降, 孕中期 AFP 过低与 DS发生有关, 当 AFP 过低时反映出胎儿肝脏或肾脏异常[2]。

研究显示，高危率随年龄上升而上升，筛查高风险组异常发生率明显高于筛查低风险组，而且, 从35岁起, 高危比例随年龄上升明显。对35岁及以上、35岁以下高危率两年龄段的孕妇组胎儿数据分层分析表明, 35岁或以上的孕妇组高危人数高于35岁以下孕妇组，产生原因是由于高龄初产妇女染色体分裂减弱, 可造成染色体畸变。近年来, 发达国家大面积筛查结果表明,约有 80% DS患儿出生于35岁以下的妇女[3]。这是因为实际工作中<35岁的孕妇占孕妇总数的绝大多数。如果只根据孕妇年龄 (高龄孕妇 )作为母体血清学筛查人群,会使80%的DS妊娠被漏检。

筛查要选用符合国情的检测指标及适合软件研究显示, 采用血清学 AFP和HCG+β两项指标的孕中期 DS筛查, 检出率可达57%～67%(假阳性率为 2%～8%)[4]。尽管关于联合筛查方案的有二联法或三联法等,但采用哪些标志物联合筛查尚存在争论。从成本效益分析及我国国情出发, 目前在临床实践中广泛应用的仍为孕中期血清学二联指标筛查方案。采用孕中期血清学二联指标筛查胎儿DS, 可以明显提高筛查的产前诊断效率, 获得较满意的筛查结果[5]。

本研究显示，孕早期产前筛查孕妇中，高危率为 6.08%。孕中期高危率为10.05%，两组高危率对比有显著性差异(P<0.05)。提示孕早期已可发现部分DS高危者，孕早、中期孕妇 DS 联合筛，孕早、中期孕妇 DS 联合筛查和产前诊断是一种必要而有效的手段。

本地区孕中期母血AFP，HCG+β的浓度中位数建立对于高危孕妇的筛查具有重要的影响，而目前应用的软件的中位数是由国外大样本多中心实验研究结果对中位数进行校正体重是很重要的因素。国人与欧美西方同体重差异明显,通过体重对测定值的中位数值倍数(MOM)进 行校正从而建立适合中国人群的中位数具有重要意义。

本研究从2011年l月份开始用2年时间对本院孕中期母血AFP, HCG+β的浓度中位数值进行统计确定，并应用于计算软件上，取得了初步效果。筛查阳性率由2 011年的13.2%下降到2012年的10.05%。且参与筛查阴性的孕妇中皆没有唐氏综合症患儿出生(假阴性率为零)。故确定本地区的中位数值,对降低筛查阳性率,减少医疗资源浪费有重要作用。因此通过今后大标本量的调查,使该院的中位数值不断完善。

产前筛查高风险孕妇的心理健康状况应该受到医护工作者的高度重视。孕妇血清学检查,是一个风险评价,它具有一定的局限性,在把风险告知孕妇的同时,要做好内心解释工作,特别要说明筛查的阳性并不等同于唐氏综合症,以免引起孕妇不必要的恐慌,给筛查 工作带来负面的影响。据有关文献[6-7]报道, DS真正的发病率为1.0%～1.4%,绝大多数孕妇所怀胎儿是正常的同时, 要使孕妇及其家属理解产前诊断的重要性和必要性, 在满足知情同意的条件下, 尽量做好羊水确诊工作。要广泛宣传, 加强社会因素的支持, 使整个社会都了解产前筛查的知识。当孕妇出现产前筛查高风险时获得更多的社会支持, 一方面有利于减轻孕妇的焦虑心理, 另一方面提高产前诊断率, 减少先天缺陷儿的出生。因此,探讨影响产前筛查高风险孕妇焦虑程度的心理社会因素, 并采取有效措施控制这些因素的不良影响, 将有助于提高产前筛查以及产前诊断率。产前筛查与产前诊断是降低 DS儿出生、提高人口素质的有效措施。

[1] 廖世秀, 王应太. 甲胎蛋白、游离雌三醇及绒毛膜促性腺激素测定在产前诊断 DS中的应用[J]. 中华妇产科杂志, 2007, 32( 11 ): 655- 658.

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[3] Hsu JJ, Shieh TT, Hsien FJ. Down syndrom escreening in an Asian population using alpha fetoprotein and free hCG: a report of the Tawi an Down syndrom escreening group[J]. Obstet Gyneco, 2006, 87 ( 6) : 943 - 947.

[4] 周林峰, 路自杨, 贺爱军, 等. 唐氏综合征产前筛查与诊断的研究[J]. 中国妇幼保健杂志, 2005, 20( 14): 1728- 1729.

[5] 边旭明, 刘俊涛, 戚庆炜, 等. 对孕中期妇女行血清学二联指标筛查胎儿唐氏综合征的多中心前瞻性研究[J]. 中华妇产科杂志, 2008, 43( 11): 805- 809.

[6] Mathew BC, Biju RS, Thapalia N. An overview of electro ehem ilum in escen t ( ECL) technology in laboratory investigations[J]. Kathmandu Univ Med J, 2005, 3(1):91- 93.

[7] 孙尚军, 李君. 3 000例孕中期唐氏综合征神经管缺陷筛查分析与产前诊断[J]. 中国妇幼保健杂志, 2005, 20( 18): 2329.