CD13与代谢综合征及其组分关系的研究

杜 鹃 孙 强 王志浩 巩会平 尚嫄嫄 张 薇

(1. 山东大学齐鲁医院，山东 济南 250012；2. 山东大学第二医院，山东 济南 250000)

代谢综合征(MS)是一种多种心血管疾病危险因子的聚集状态，主要包含中心性肥胖、高血压、糖耐量降低、甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)减低[1]。多项大规模研究证实，代谢综合征是2型糖尿病和心血管、缺血性脑血管疾病的强预测因子[2.3]。近年来，伴随人群超重和静坐的生活方式日趋泛滥，代谢综合征发病率日益增加[4]。

CD13是一种II型膜金属酶，是分子量为150-Kd的糖蛋白(gp150)。它最早被发现表达于造血细胞膜上，尤其是粒-单核系造血细胞的前体，及粒、单核细胞形态区分的分化阶段，最初被作为髓系造血细胞的标志; 后来研究发现CD13分布于全身多种组织细胞，且与氨基肽酶N(APN)为同一分子，可移除蛋白质或多肽氨基末端的氨基酸残基，其底物包括RAAS系统中的AngII5，将其转化为AngIV，还可水解多种炎症介质，是一种具有抑制炎症反应的介质。除此以外它有多种生物功能，如介导肠道胆固醇的吸收等[5]。由上可见CD13与代谢综合征多个组分可能存在关系，其在代谢综合征患者体内的表达是否发生改变，是否参与各器官的损害尚未知。

本研究通过比较代谢综合征患者与健康对照组照外周血单核细胞(PBMC)CD13 mRNA表达，同时获取所有研究者体格测量及生化指标，并行心脏彩色多普勒检查，进行相关及回归分析，以探讨探讨PBMC CD13mRNA表达与代谢综合征及其各组分存在怎样的关系，及是否对心脏功能有影响。

1 材料与方法

1.1临床资料

本研究为病例-对照研究，所有研究对象均来自汉族人群。 2006年9月～2007年6月在山东大学齐鲁医院心内科住院及门诊就诊病例中随机选取。MS患者入选标准，依据国际糖尿病联盟2005年发布的用于临床工作的MS全球性定义[1]；MS患者排除标准：继发性高血压患者，既往有严重心脏衰竭、肾脏衰竭、瓣膜性心脏病的病人。MS患者47例,平均年龄53.6 ± 9.8岁,男性23例，女性24例; 对照组(无高血压、糖尿病、腹型肥胖、血脂紊乱，及其它系统性疾病者)50例，平均年龄50.9 ±9.2岁,男性15例,女性35例,年龄性别匹配。

1.2方 法

每位参与者规范测量身高(height，H)、体重(weight，W)，收缩压(systolic blood pressure，SBP)，舒张压(diastolic blood pressure，DBP)，腰围(waist circumference，WC)，臀围(hip circumference，HC)，计算脉压(pulse pressure，PP)、体重指数(body mass index，BMI)、腰臀比(waist-hip ratio，WHR)。所有参与者均隔夜禁食12～14 h，次日清晨抽取空腹肘正中静脉血。测定总胆固醇(total cholesterol，TC)、血清甘油三酯(triglyceride，TG)，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，尿酸(uric acid，UA)，空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)，空腹血清胰岛素(fasting insulin，FINS)，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。分离外周血单核细胞，Trizol一步法提取细胞总RNA，采用RT-PCR技术检测外周血单核细胞CD13的mRNA表达。采用GE vivid 7彩色多普勒超声诊断仪。选择探头频率为1～3MHz，同步连接II导联心电图。所有研究对象均进行经胸M型超声、二维超声、脉冲多普勒、二尖瓣环组织速度多普勒检查，检测升主动脉(ascending aorta，AO)、左房(left atrium，LA)和左室(left ventricle，LV)内径、室壁厚度、左心室重量(left ventricle mass，LVM)和重量指数(left ventricle mass index，LVMI)、左房指数(left atrium index)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、二尖瓣血流频谱左室舒张早期E波(early diastolic mitral inflow velocity，E)与舒张晚期A波(late diastolic mitral inflow velocity，A)的峰值流速及比值、组织多普勒二尖瓣环收缩期峰速度(systolic mitral annular velocity，Sm)、舒张早期(early diastolic mitral annular velocity，Em)与舒张晚期(late diastolic mitral annular velocity，Am)的二尖瓣速度峰值及比值(Em/ Am)、二尖瓣血流舒张早期E波流速峰值与组织多普勒二尖瓣环舒张早期速度峰值的比值E/Em等。

1.3统计学分析

采用SPSS 15.0软件包进行。正态分布计量资料用均数±标准差表示，两组间参数比较采用两组独立样本资料的t检验，非正态分布计量资料用中位数(四分位数间距)表示，计数资料和非等级参数资料比较采用χ2检验。参数间行Pearson线性相关或Spearman等级相关及多因素线性逐步回归分析确定参数之间的变化依存关系。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1对照组与MS组一般临床资料及各项生化指标的比较

两组年龄和性别差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比，MS患者SBP、DBP、PP、Weiht、BMI、WC、HC、WHR、TC、TG、LDL-C、UA、FBG、FINS、HOMA-IR明显增高(P<0.001)，HDL-C显著降低(P<0.001)(表1)。

2.2对照组与MS组心脏超声指标的比较

与对照组相比,MS组LA-S、LA-SSR、TVI-E、TV-IS、E/A-atio、TVI-E/A明显降低, LA-S、LA-ESR、LVM、LVMI、LA、mitral-A、LVEF、IVS、LVPW、AO、mitral-E/E明显增加。(表2)

2.3对照组与MS组PBMC CD13mRNA表达的相对量的比较

MS组PBMC CD13mRNA表达与对照组无差别(16.83±1.22 vs. 16.78 ±1.27,P=0.827)；分别按各组分分组，即对97位研究对象分别按腰围、血糖、血压、胆固醇、HDL-c组，仅在按血压分组时，高血压组(SBP≥140 mmHg或 DBP≥90 mmHg)PBMC CD13mRNA表达高于血压正常组，16.33(1.35) vs16.95(1.60)，P=0.023。且按这种方法进行分组，两组的年龄、性别均相匹配。余分组方法PBMC CD13mRNA表达均无差别。

2.4探讨PBMC CD13 mRNA表达与各临床指标的相关性

PBMC CD13mRNA表达与各临床指标进行简单相关分析，PBMC CD13 mRNA表达与年龄、SBP、PP呈简单负相关(表3)。与其他指标不存在明显相关关系。

2.5为进一步探讨MS各组分对CD13 mRNA表达的影响

以PBMC CD13 mRNA表达为因变量，以性别、年龄、SBP、WHR、TC、TG、HDL、LDL、Glu、HOMA-IR、UA、吸烟为自变量进行多元线性回归分析，SBP与WHR进入回归方程。回归方程如下：

CD13mRNAexpression=-0.380SBP+0.348WHR(R2=0.163P=0.001)

SBP(P=0.001)及WHR(P=0.002) 与CD13mRNA表达存在数量依存关系。

2.6CD13 mRNA表达与心脏超声指标的相关性分析

CD13 mRNA表达与心脏超声指标进行简单相关分析，与LVEF(P=0.030)、Am(P=0.038)存在相关关系(表4)。与心脏超声指标进行偏相关分析，以性别、 年龄 、BMI 、 H、 W 、 WC 、HC 、 WHR、 TC、TG、 HDL 、 LDL、UA 、Glu 、 Insulin、 HOMA-IR 、吸烟为控制因素，示CD13与Em成独立正相关，P=0.014(表5)。

2.7CD13mRNA表达对心脏功能的影响

以Em为因变量进行多元线性回归,CD13 mRNA表达进入回归方程。回归方程如下：

Em=-0.360age-0.389BMI+0.263CD13mRNA(R2=0.380,P<0.001)

Age(P=0.001)、BMI(P=0.000)、CD13mRNA(P=0.011)与Em存在数量依存关系，其中Em与CD13mRNA表达是独立正相关的关系。

表1 对照组与MS组临床特征的比较

注：与对照组相比，*P<0.05 ，**P<0.001

表2 对照组与MS组心脏超声指标的比较

注：与对照组相比，*P<0.05 ，**P<0.001

表4 外周血单个核细胞CD13 mRNA与心脏超声指标的相关性

3 讨 论

虽然代谢综合征患者外周血单核细胞CD13mRNA表达与对照组并无明显差异，但其与代谢综合征的组分存在密切关系。既往的研究中已对CD13/APN与血压的关系进行了深入的探讨。

在我们的研究中将所有的研究对象，按血压分组，显示高血压组外周血单核细胞CD13mRNA表达较血压正常组明显降低，进一步的多元线性回归分析也显示，外周血单核细胞CD13mRNA表达与血压呈独立的负相关关系，表明CD13/APN可能对血压存在负性调节作用。既往的研究显示，CD13/APN水解AngIII，生成AngIV。AngIII同AngII一样，具有相似的升压作用，甚至在中枢神经系统有比AngII更强的致渴、促vasopressin释放和升高血压的作用[6]。而AngIV则有增加肾血流、促进水钠排泄等相反的作用。实验发现，在中枢神经系统，侧脑室注入CD13可使正常及自发性高血压小鼠血压降低[7,8]。而在外周，肾脏是血压调节的重要脏器之一，在肾小管刷状缘有丰富的CD13表达，研究表明CD13与肾脏高盐适应机制有关。研究发现在盐抵抗的小鼠肾小管刷状缘比盐敏感小鼠刷状缘有更丰富的CD13表达；正常小鼠给予高盐饮食肾CD13表达及活性增加，而血压正常；盐敏感小鼠高盐饮食，CD13表达、活性无明显变化而血压增高[8,9]。这可能与CD13/APN的增加可使更多的AngIII向AngIV转变，促水钠排出有关。进一步的研究还发现，CD13/APN可通过AngIV来抑制肾小管上皮细胞基底侧Na/K ATPase的表达，进而减少水钠的重吸收[9]。由此可见，CD13是一种与血压调节密切相关的酶，可起到降低血压的作用。这与我们的研究结果是完全相符的。而我们的研究显示的外周血单个核细胞CD13/APN mRNA表达与二尖瓣环舒张期速度TVIE的独立正相关关系，提示CD13可能是有助于保持心脏舒张功能的，这可能是通过其降低血压的作用来介导的。

我们的研究显示，外周血单核细胞CD13 mRNA表达与腰臀比呈独立正相关关系，表明CD13/APN与中心型肥胖存在关联。既往的研究很少涉及CD13/APN与肥胖的关系。最近的一项研究发现，肥胖的产妇与对照组相比，其羊膜间充质干细胞CD13的表达及其血浆浓度均显著升高，而过表达CD13使间充质干细胞向脂肪的分化增加，因此，CD13可能具备较强的促使间充质干细胞向脂肪细胞分化的能力，可能是胎儿肥胖的危险因素，血浆及间充质干细胞CD13升高可能是肥胖的标志物[10]。同上述研究相一致的是，我们的研究也提示CD13mRNA表达与肥胖独立呈正性的关联，而我们的研究更加提示其与中心性肥胖的独立相关关系。究竟在成人中CD13是肥胖的危险因素，或是标志物，仍需更深入的研究来揭示。

综上所述，CD13对血压有保护作用，其可能是通过降低血压的作用，对心脏的舒张功能产生保护作用。但CD13可能是腹型肥胖的危险因素或是标志物。两种相反的关联相互抵消，致使其在代谢综合征患者中的表达并无明显变化。仍需更深入的研究来揭示CD13与肥胖及心脏舒张功能的关系及机制。

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