肺癌患者中医证型与其组织类型、临床分期及肿瘤标志物的相关性分析

王 蕾，宁小晓，李和根，王绮华，徐蔚杰，周 蕾，许 玲

(1.上海中医药大学附属龙华医院检验科，上海200032;2.上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科，上海200032)

肺癌是目前世界上发病率、死亡率最高的恶性肿瘤之一［1］。近年来，由于吸烟［2］、大气污染［3］、室内环境污染［4］等发病因素，肺癌的发病率持续增高。手术、放疗和化疗是常见的西医治疗方法［5］。目前中医治疗也日益受到重视。我们基于对中医证型与组织病例类型、临床分期等实验室指标的相关性分析，研究中医证型与临床治疗、预后的关系，并通过比较不同证型与肿瘤标志物水平的关系，从微观角度分析不同证型的肺癌患者肿瘤标志物的表达规律，探讨中医证型的病理生理基础。

材料和方法

一、一般资料

收集2011年8月至2012年3月间上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科住院支气管肺癌患者196例，男115例，女81例，年龄37～90岁;其中非小细胞肺癌188例(鳞癌46例、腺癌106例、大细胞癌10例、混合细胞癌26例)、小细胞肺癌8例。中医证型为肺脾气虚者119例、气阴两虚者76例;还有1例为脾肾两虚(腺癌)，因例数较少，故不纳入统计学分析。根据TNM分期分为Ⅰ期40例、Ⅱ期11例、Ⅲ期42例、Ⅳ期103例。所有患者均经病理确诊，标本均在化疗前采集。

二、诊断标准

肺癌患者的临床病理分期严格按照最新的国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合会(AJCC)制定的分期手册第7版(2009)［6］。中医辨证分型根据刘嘉湘辨证分型理论［7］。肿瘤标志物阳性判断标准:细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)＞3.3 ng/mL;癌胚抗原(CEA)＞5 ng/mL;糖类抗原125(CA125)＞35 U/mL;胃泌素释放肽前体(ProGRP)＞37.7 pg/mL;鳞状细胞癌相关抗原(SCC Ag)＞2.5 ng/mL。

三、试剂与仪器

全部患者清晨空腹采血3 mL，混匀，静置30 min左右，分离血清，-20℃冰箱冻存待用。CYFRA21-1使用罗氏E170电化学发光仪进行检测;CEA、CA125和 ProGRP使用雅培公司ABBOTT i2000SR化学发光仪进行检测;SCC Ag使用深圳新产业公司MAGLUM i2000化学发光仪进行检测。每台仪器均使用原装配套试剂盒和质控品。

四、统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行统计分析。不同组织病理类型分布比例比较和各临床分期比较采用χ2检验，肿瘤标志物表达水平比较采用非参数检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、不同组织病理类型肺癌患者分布比例

196例肺癌患者中肺脾气虚119例(60.71%)、气阴两虚76例(38.77%)、脾肾两虚1例(0.52%)。将肺脾气虚和气阴两虚2个中医证型的患者根据非小细胞肺癌(鳞癌、腺癌、大细胞癌和混合细胞癌)和小细胞肺癌等不同类型分类，结果见表1。肺脾气虚患者多于气阴两虚型，但这两种证型在不同组织病理类型肺癌患者中的分布并无明显差异(χ2=2.248，P=0.325;因混合细胞癌、大细胞癌和小细胞癌病例数较少，统计学分析并未归纳在内)

表1 不同组织病理类型肺癌患者中医证型分布表［例(%)］

二、肺癌患者2种中医证型与临床TNM分期的关系

在TNM分期Ⅰ～Ⅲ期患者中肺脾气虚占多数，而在Ⅳ期患者中气阴两虚较多。Ⅳ期患者中2种中医证型的分布比例与Ⅰ～Ⅲ期患者比较差异均有统计学意义(χ2值分别为11.978、7.314、4.149，P 值分别为0.001、0.007、0.042)。

表2 肺癌患者2种中医证型在临床各期的分布［例(%)］

三、肺脾气虚型与气阴两虚型肺癌患者血清肿瘤标志物水平的比较

气阴两虚患者血清CYFRA21-1水平明显高于肺脾气虚患者(P=0.017)，血清CEA、CA125、ProGRP和SCC Ag水平在不同中医证型间无明显差异(P均＞0.05)。见表3。

表3 2种中医证型血清肿瘤标志物水平的比较

讨 论

随着对肺癌的深入研究，中医辨证分型与临床分期、组织病理学分型及肿瘤标志物的关系越来越受到人们的关注。本研究通过对肺癌患者中医证型与组织病理类型、临床分期及肿瘤标志物指标的相关研究，分析不同证型的特点及其规律，探讨中医证型的病理生理基础。

上海中医药大学附属龙华医院的肺癌中医辨证分型诊治标准是基于刘嘉湘的肺癌中医辨证理论［8］。对肺癌患者中医证型回顾性研究发现主要以肺脾气虚和气阴两虚为主，这与文献［9-10］报道相一致。本研究除出现1例脾肾两虚证外，肺脾气虚和气阴两虚分别为119例(61.03%)、76例(38.97%)。虚证是肺癌发生的重要条件，其贯穿于肺癌发生发展的始终，是肺癌发生的内在根本原因。正如刘嘉湘教授的理论所说，“肺癌之为病，主要是由于正气虚损，阴阳失衡，邪毒乘虚而入，邪滞胸中，肺气阻郁，日久形成肺部积块”，因此“肺癌是因虚而得病，因虚而致实，全身属虚，局部属实的疾病，虚为病之本，实为病之标”。所以，虚证不仅是肺癌形成的内在基础，同时也是病情发展、演变的关键。肺癌患者虽其病位在肺，但因为脾主运化水湿，脾气受阻，则运化无力、水湿不化，使肺气受阻，进而形成了肺癌。所以肺癌的发生、发展与脾的关系也很密切。

本研究对中医证型与组织病理类型和临床分期的关系进行了研究。结果表明，不同中医证型在不同组织病理类型中的分布无差异;而对于中医证型与临床分期关系的研究发现，Ⅰ～Ⅲ期患者的中医证型以肺脾气虚为主，而在Ⅳ期患者中以气阴两虚为主。在Ⅳ期肺癌患者发生远处转移时，肺癌患者气阴两虚证较其他临床分期显著增多。有研究认为［11-12］，气虚是肿瘤发展的根本原因，气虚会致使气机失调，癌毒则易于停留郁结，日久在气失固摄的情况下流窜停留于其他脏器，形成远处转移。而气虚又可导致多种病理变化，同时部分患者放化疗后更易使脾胃受损，进而形成阴虚。气虚可与阴虚兼并为病，而为气阴两虚。本研究也为这一观点提供了客观依据，而气阴两虚这一证型的出现也预示着病情恶化，预后不佳。

本研究结果显示气阴两虚患者血清CYFRA21-1水平明显高于肺脾气虚患者(P=0.017)，而血清 CEA、CA125、ProGRP 和 SCC Ag水平在不同中医证型间无明显差异(P均＞0.05)。CYFRA21-1是非小细胞肺癌的特异性指标。随着肿瘤的发生发展，CYFRA21-1阳性率逐渐升高。Ⅰ期非小细胞肺癌患者CYFRA21-1的阳性率仅为13.7～23.0%［13］，而Ⅲ期和Ⅳ期患者的阳性率可达52.5%［14］。此外，不少文献［15-16］表明其对于预测和评价手术、化疗、靶向治疗等治疗手段疗效和预后有一定的价值。本研究中半数以上患者为非小细胞肺癌Ⅳ期患者，CYFRA21-1的阳性率为52.82%，与文献［14，17］报道一致。本研究中的患者均为进行化疗及中医治疗的患者。根据不同中医证型，临床医生会为患者制定不同的中医治疗方案［18］。气阴两虚型肺癌患者血清CYFRA21-1水平较高，从微观上证明了气阴两虚证患者的病情较重、预后较差，这也为中医辨证分型、依证施治提供了客观依据。

综上所述，肺癌以虚证为主，是因虚而致病，是全身性疾病的一个局部表现。而当出现气阴两虚证时多预示肺癌病情出现变化、预后不佳。CYFRA21-1等肿瘤标志物指标可为中医辨证分型提供微观辩证依据。

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