血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C在重度子痫前期诊断中的临床意义

郁 淼，张 莉，秦 兵

(上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院检验科，上海202150)

重度子痫前期是妊娠妇女特有的疾病，除有高血压、蛋白尿、水肿外，常伴有各种终末器官损伤，严重时发生抽搐、昏迷、心肾功能衰竭，威胁母婴健康，孕产妇和围生儿死亡率高。重度子痫前期的肾功能损伤可达15%。在重度子痫前期诊断中检测肾功能非常重要。肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)是肾功能的直接反映。由经皮微穿刺测定GFR受到使用限制，临床常规检测多用肌酐(Cr)代替GFR。但是Cr依然受到诸多限制，如外源性Cr的摄入、肾功能的代偿能力等的影响。敏感、准确、早期反映肾功能的检测指标是临床医生和检验工作者长期以来探寻的目标。血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C，Cys C)是近年来发现的较理想的GFR相关检测指标［1］。国内、外虽有Cys C与重度子痫前期肾功能关系的报道［2-3］，但缺少对正常妇女、妊娠妇女、子痫前期患者Cys C与肾功能系统的研究。为此，我们检测了正常妇女、不同孕期妊娠妇女和重度子痫前期患者的Cys C、Cr浓度，探讨Cys C在诊断重度子痫前期中的意义。

材料和方法

一、样本来源

样本采集自2009年2月至2012年1月间在新华医院崇明分院妇产科进行围产期保键检查的不同孕期的正常孕妇、重度子痫前期患者和门诊进行健康体检的未孕妇女。病例组及对照组均排除原发性高血压、既往肾脏病、糖尿病及严重贫血等病史。

二、诊断和分组

正常未孕组为健康体检的未孕妇女216名，年龄21～39岁。正常妊娠组为不同孕期的正常孕妇797例，年龄20～39岁，其中孕1～12周193例、13～27周205例、28～34周196例、＞34周203例。重度子痫前期患者95例，年龄22～36岁。以34周作为早发型与晚发型的界定线，早发型重度子痫前期56例，晚发型重度子痫前期39例。重度子痫前期根据《妇产科学》(第7版)［4］诊断标准确诊。

三、仪器和试剂

日立7600全自动生化分析仪。Cr和Cys C试剂及质控品分别购于Denuo公司和景源公司。

四、方法

1.样本处理 抽取所有对象空腹静脉血3 mL，采用Anke TDL-5A浓度式离心机2 900×g离心10min分离血清，在室温下4 h内检测完毕。

2.检测 采用不精密度和不准确度评估检测系统性能，确认检测系统在性能良好的条件下。Cys C检测采用乳胶颗粒增强免疫比浊法;Cr测定采用肌氨酸氧化酶法。整个检测过程质控在控。

五、统计学方法

结 果

一、正常未孕组、正常妊娠组及重度子痫前期组血清Cys C及Cr浓度比较

与正常未孕组相比，正常妊娠分组血清Cys C浓度从妊娠中期开始升高，28周以后升高更为明显(P＜0.01);血清Cr浓度变化不明显，正常妊娠组除孕期＞34周孕妇血清Cr浓度有所升高外(P＜0.05)，其余各孕期均有下降趋势，但差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

与正常妊娠组不同孕期孕妇比较，各孕期重度子痫前期患者血清Cys C均升高，早发型重度子痫升高最为明显(P＜0.01)。早发型重度子痫前期患者血清Cys C浓度高于晚发型重度子痫前期(P＜0.05)。Cr在早发型和晚发型重度子痫前期患者中仅轻度升高(P＜0.05)，2组间Cr浓度差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 正常未孕组、正常妊娠组、重度子痫前期组血清Cys C及Cr浓度比较(±s)

表1 正常未孕组、正常妊娠组、重度子痫前期组血清Cys C及Cr浓度比较(±s)

注:与同孕期正常妊娠组比较，*P＜0.05、＊＊P＜0.01;与晚发型重度子痫前期比较，#P＜0.05;与正常未孕组比较，▲P＜0.05、▲▲P＜0.01;与晚发型重复子痫前期组比较，△P＜0.01

组别 例数 Cys C(mg/L) Cr(μmol/L)正常未孕组216 0.82±0.11 66.09±10.46妊娠孕期1～12周正常妊娠组 193 0.84±0.10△ 65.13±9.21早发型重度子痫前期组 0 - -妊娠孕期13～27周正常妊娠组 205 0.89±0.12▲ 62.21±11.16早发型重度子痫前期组 10 1.83±0.26＊＊#△ 92.13±10.26*妊娠孕期28～34周正常妊娠组 196 1.19±0.13▲▲ 60.76±12.33早发型重度子痫前期组 46 1.91±0.16＊＊# 94.61±13.12*妊娠孕期＞34周正常妊娠组 203 1.26±0.17## 73.56±12.19▲晚发型重度子痫前期组 39 1.52±0.11＊＊ 86.03±12.09*

三、ROC曲线分析

Cys C的ROC曲线下面积(AUC)为0.96;Cr的AUC为0.81。Cys C对重度子痫前期的诊断价值明显高于Cr，见图1。

图1 血清Cys C和Cr诊断重症子痫前期的ROC曲线

讨 论

产科通常将妊娠分为3期:妊娠初期3个月(即1～12周)称妊娠早期;妊娠13～27周为妊娠中期;妊娠28周以后为妊娠晚期。本研究根据重度子痫前期的好发孕期，按妊娠早期、妊娠中期、妊娠28～34周和妊娠＞34周分组。重度子痫前期根据发病时间早晚可分为早发型和晚发型2种。有学者将起病于32周前的重度子痫前期列为早发之列，但更多的学者将起病于34周前的重度子痫前期称为早发型［5-6］。

重度子痫前期是产科的常见病，严重威胁母婴的健康。重度子痫前期时，全身小动脉痉挛，导致肾脏缺血缺氧，从而引起肾脏的结构及功能变化。因此，及时了解肾功能状态，对肾脏的早诊断、早治疗、预防肾功能衰竭极为重要。

Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一员，相对分子质量为13 000，为碱性非糖化蛋白质。Cys C广泛存在于各种体液中，脑脊液中浓度最高，尿液中最低。Cys C产生和分泌的速率十分稳定，各组织Cys C的生成率几乎不受年龄、性别、肌肉量、炎症、饮食、黄疸、脂血的影响。Cys C可以自由通过肾小球基底膜，再由近曲小管重新吸收并完全代谢。肾脏是清除循环中Cys C的惟一器官。因此，血清Cys C是反映肾小球滤过率的理想内源性标志物［7］。与目前临床最常用的肾功能监测指标——血清Cr相比，受影响因素少。当GFR降低到50%的时候血中Cr含量才开始升高。许多研究报道，当GFR降低到60%的时候血中Cys C浓度已开始升高。

本研究结果显示，妊娠中期及晚期的血清Cys C明显高于正常未孕妇女，且随着孕期的延长，血清Cys C浓度逐渐升高;而血清Cr除孕期＞34周的孕妇高于正常未孕妇女外，其余孕期与正常未孕妇女基本处于同一浓度。这表明Cys C早于Cr升高，能更早的发现妊娠妇女肾脏功能的损伤情况，这与俞夏美等［8］在妊娠高血压综合征中血清Cys C变化的研究结果相一致。这一方面提示，随着妊娠的进展，肾脏负担加重，在妊娠中晚期肾小球率过滤开始下降，由于血清Cys C对肾功能的变化比较敏感［9］，所以Cys C能较好的反映孕妇肾功能受损情况，这与临床实践是一致的;另一方面表明，由于妊娠早期体内水分的增加，加之其他各种因素的影响，在妊娠早、中期血清Cr变化不明显，这时的血清Cr浓度不能代表孕妇肾功能的实际情况，妊娠晚期血清Cr的升高程度与孕妇肾功能受损的严重程度也不平行［10］。与血清Cr相比，Cys C浓度的变化更能反映妊娠妇女肾脏受损的实际情况［11］。

在明确了妊娠妇女血清Cys C及Cr变化情况的基础上，本研究进一步分析了早发型与晚发型重度子痫前期患者血清Cys C和Cr的变化情况。与相同孕期的正常孕妇相比，早发型和晚发型重度子痫前期患者血清Cys C均明显升高(P＜0.01)，这表明重度子痫前期患者血清Cys C浓度不仅与孕期延长有关，而且与患者肾脏功能相关。由此表明，在孕后期肾脏负担加重的基础上，子痫前期造成了肾脏的损伤。本研究结果和Thilaganathan等［12］报道的结果基本一致。早发型重度子痫前期患者Cys C比晚发型有更为明显的升高(P＜0.05)，进一步佐证了子痫前期的肾脏损伤。产科临床经验也表明，早发型重度子痫前期患者往往病情较为严重，包括肾脏在内的多器官受损比较明显，这也提示血清Cys C浓度的变化可能与重度子痫前期患者的肾脏受损程度存在着一定的关系。进一步设想，如果两者确实存在着某种关联，那么临床上就可以通过动态监测血清Cys C浓度的变化来判断重度子痫前期患者肾小球上皮细胞实际受损的程度，从而避免或减少了为明确肾脏受损程度而进行的肾脏活检。而血清Cr浓度在早发型与晚发型重度子痫前期患者中虽然也有所升高，但两者之间无明显差异(P＞0.05)。这也许是因为重度子痫前期的发病是一个病理过程，而血清Cr并不能及时反映病情的严重程度。

本研究对血清Cys C和Cr的ROC曲线分析表明，以AUC≥0.9为标准，Cys C对重度子痫前期具有较高的诊断价值，而血清Cr浓度对实际病情的诊断价值不大。因此，有必要积累更多的重度子痫前期患者的血清Cys C数据，以明确诊断重度子痫前期的临界值，从而得出血清Cys C对诊断重度子痫前期的敏感性和特异性。

血清Cys C的检测对正常妊娠女性是十分必要的，尤其是对重度子痫前期的患者，其结果有助于临床医生对患者病情的判断。积累更多的重度子痫前期患者血清Cys C数据资料，进一步明确两者的关系是十分有益的。

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