1例大剂量甲氨蝶呤致急性肾衰竭患者的药学服务

庞露，吴斌，杜晓明，肇丽梅 （中国医科大学附属盛京医院，．药学部，．院血液科，辽宁 沈阳0004）

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）为叶酸还原酶抑制剂，通过抑制二氢叶酸还原为有生理活性的四氢叶酸，从而阻断DNA的生物合成，发挥抗肿瘤作用。大剂量甲氨蝶呤（highdose methotrexate，HD－MTX）是指用药剂量超过1．0g·m－2，临床上广泛应用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨肉瘤等疾病的治疗。MTX不仅可消灭肿瘤细胞，对正常组织细胞同样有杀伤作用。与HD－MTX毒性密切相关的不是的峰浓度，而是MTX一定浓度下的暴露时间［1］。当用药后出现MTX排泄延迟时，其不良反应发生几率会大大增大，严重时可致急性肾衰竭（acute renal failure，ARF），威胁生命［2－3］。MTX的排泄延迟是指用药24 h后血药浓度（C24h）≥10．0μmol·L－1，48 h的血药浓度（C48h）≥1．0μmol·L－1，72 h的血药浓度（C72h）≥0．1μmol·L－1［4］（定义时间点及浓度不统一，如有研究定义为C24h＞15μmol·L－1，C48h＞1．5 μmol·L－1，C72h＞0．15μmol·L－1［5］）。本文报导一例使用HD－MTX后，出现ARF及MTX排泄延迟的病例，临床药师通过参与该病例的救治，分析可能导致MTX排泄延迟和AFR的原因，总结治疗中的注意事项，减少不良反应发生。

1 病例介绍

患者，男，66岁，确诊非霍奇金淋巴瘤11个月，复诊化疗入院。患者11个月前因右下腹疼痛，于我院行左、右半横结肠切除，术后病理诊断：小肠及肠系膜淋巴结弥漫大B细胞型淋巴瘤，后确定诊断为非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞型）Ⅳ期，IPI评分3分。已行CHOP方案化疗6次。停疗后每月复查，发现疾病进展，再次予E－CHOP方案化疗2次，RCHOP方案化疗2次。患者现有间断发热，体温最高39℃，偶有咳嗽、咳痰，上腹不适，食欲较差，其余无明显不适。患者47年前曾行阑尾切除术；有支气管哮喘病史15年，每年夏季发作，发作时静滴地塞米松可缓解，近1年未用药；2年前曾患多发性脑梗死，现左眼颞侧偏盲；无肝肾病病史；青霉素过敏。入院查体：体温36．5℃，血压120／80 mmHg，心率80次／min，呼吸18次／min。右侧经腹直肌长约10 cm手术切口，右下腹可见一长约10 cm的斜行手术疤痕，中、上腹部可触及一大小约6 cm×8 cm大小包块，质韧，无触痛。入院后实验室及辅助检查：（1）血常规：WBC6．9×109／L，Hb 72 g·L－1，PLT168×109／L；（2）血清β2微球蛋白：4．5 mg·L－1；（3）胸部CT：肺斑片结节影较前增多、范围增大，右侧心膈角处淋巴结较前增大、增多。其余化验及检查无明显异常。入院诊断：非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞型）Ⅳ期IPI评分3分；肺炎。

2 治疗过程

患者基础疾病为肿瘤，有长期化疗史，近期存在发热、咳嗽，影像学提示存在肺部感染，从宿主因素、临床表现、影像学等考虑不排除真菌感染，给予拉氧头孢（噻吗灵注射剂）1．0g，q12 h＋伊曲康唑（斯皮仁诺注射液）200 mg，qd（首日给药频次为q12 h）静脉滴注抗感染治疗，临床症状逐渐缓解，给药10 d后复查胸部CT：双肺仍见多发炎症改变；双侧胸腔新发少量积液；腹腔少量积液，伴上腹部改变，请结合腹部相关检查；余所见基本同前。考虑患者多次化疗后效果不佳，疾病出现进展，更换化疗方案为大剂量甲氨蝶呤3．0g·m－2冲击治疗，具体方案为：MTX总量5．0g，其中0．5 g作为突击剂量0．5 h内静脉滴注，剩余4．5 g于随后23．5 h内持续泵入，同时给予复方二氯醋酸二异丙胺注射液、泮托拉唑钠（泰美尼克注射剂）、左卡尼汀（可益能注射液）等辅助治疗，给药前及给药后给予常规水化、碱化、亚叶酸钙（calcium leucovorin，CF）溶液漱口及冲洗肛周。MTX给药结束12 h开始给予CF30 mg，q6 h静脉注射（首剂加倍）。患者化疗第2天一般状态良好，第3天时出现腹胀、排尿困难，四肢轻度水肿，测定MTX给药44 h血清药物浓度（C44h）＞120μmol·L－1，血清肌酐（Scr）为216．5μmol·L－1，血 K＋2．75 mmol·L－1，尿pH为6．0，出现 MTX严重排泄延迟及急性肾功能损伤。

3 主要救治过程及药学服务

3．1 增加调整CF剂量 目前认为最有效的MTX解毒剂为羧肽酶 G2（carboxypeptidase G2，CPDG2），该药为肽链端解酶，可以将 MTX水解为无活性的代谢产物排出体外，但该药国内暂未上市，因此仅能选择CF进行解救。CF可直接提供叶酸在体内的活化形式，可以拮抗MTX对细胞的毒性作用。本院使用HD－MTX时经验性给予CF的剂量为30 mg，q6 h静脉注射（首剂加倍），目前，对于HD－MTX后发生AFR并MTX排泄延迟的CF剂量及给药频次的调整尚无统一标准，一般情况下根据表1进行剂量调整，但未提到该药的最大用药剂量［6］。临床药师查阅相关文献，建议CF剂量不宜过大，不能完全按照 MTX浓度×体质量（kg）计算，原因如下：（1）有报道，当 MTX血药浓度超过100μmol·L－1，足量的CF浓度不能竞争性逆转毒性反应［7］；（2）国外有报导一名18岁患者CF解救日剂量为10 g，但该患者仅为CF解救，未行血液净化，同时存在鼻出血、呕吐症状，情况较为严重，因此CF解救量较大［8］，而本文中患者年龄较大，与国外人种体质不同，症状仅有腹胀、乏力，一般状态尚可，应酌情将CF减量；（3）CF主要也经肾脏排泄，剂量过大时也可能影响患者肾功能；（4）患者同时行血液净化治疗。综上原因，临床药师建议CF日剂量不宜超过10 g。临床医生从安全性考虑，最终将CF剂量调整为1．0g，q6 h静脉注射，该剂量共使用4 d，以后根据表1调整，每6 h1次。

表1 根据44～48 h的MTX浓度调整CF给药剂量表Tab 1 The table of CF dosage adjusted according to the plasma concentration of MTX（tested at 44～48 hours from MTX injection）

3．2 加大碱化、水化力度 因患者此时尿pH值呈酸性，增加碳酸氢钠注射液用量，加强碱化力度，同时监测尿pH值及血气变化，根据结果调整碳酸氢钠注射液用量。患者前6日每日出液量在3 000～5 000 mL（尿量＋血液净化滤出液体量），停止血液净化后，尿量逐渐增加，每日保持在1 500 mL以上。

3．3 停用可能影响MTX排泄或肾功能药物 临床药师通过查阅患者医嘱及分析患者目前病情，认为可停用部分可能影响MTX排泄或肾功能药物：（1）伊曲康唑（斯皮仁诺注射液）：该药辅料羟丙基－β－环糊精主要通过肾小球滤过，重度肾损害的患者（肌酐清除率＜30 mL·min－1）禁用本品，药师计算此时患者肌酐清除率为26．02 mL·min－1，建议停用；（2）拉氧头孢（噻吗灵注射剂）：该药主要经肾脏排泄，可能与MTX竞争排泄通道，考虑患者目前无发热等肺炎临床症状，建议停用；（3）泮托拉唑钠（泰美尼克注射剂）：患者目前无明显消化道反应，停用泮托拉唑钠（泰美尼克注射剂），该药为质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI），近年来有研究认为，PPI与HD－MTX联合使用，可能会导致 MTX排泄延迟，建议二者避免合用，涉及到的PPI制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑等［5，9］。建议将泮托拉唑钠（泰美尼克注射剂）改为法莫替丁（高舒达片）及磷酸铝（洁维乐凝胶）保护消化道黏膜。临床医生结合患者病情，同意临床药师以上建议，减少药物相互作用对MTX排泄及患者肾功能的影响。

3．4 血液净化 在发现患者出现AFR及 MTX排泄延迟后，紧急行连续静脉－静脉血液透析滤过（CVVHDF），共行6次，MTX血药浓度降低至3．36μmol·L－1时，停止CVVHDF解救，继续使用CF解救。治疗期间Scr变化见图1。

3．5 其他 根据患者化验指标，给予呋塞米利尿、氯化钾补钾，输血、输白蛋白等对症治疗。

该患者经以上救治措施，在化疗第19天，MTX血药浓度降至0．1μmol·L－1，停止解救。其中CF解救18日，CVVHDF血液净化6次，抢救后MTX血药浓度变化见图2。停止血液净化后出现Scr一过性升高现象，但随着MTX血药浓度下降，Scr逐渐下降。

图1 Scr随化疗天数变化图Fig 1 Changes of Scr map with the chemotherapy days

患者在治疗过程中，虽出现AFR及MTX严重排泄延迟，但因抢救及时，辅助治疗措施适当，未出现黏膜炎、肝毒性、胃肠道反应等其他不良反应，患者一般状态良好。停止解救及抗感染治疗后，Scr逐渐恢复至117．3μmol·L－1、血象恢复至 WBC4．0×109／L，NEU2．92×109／L，Hb62 g·L－1，PLT25×109／L后出院。

图2 抢救后MTX血药浓度变化图Fig 2 Changes of MTX plasma concentration after rescue

4 讨论

AFR是HD－MTX的不良反应之一，严重者可能导致患者死亡，如何减少或避免该不良反应成为临床使用该方案的重点。目前虽对MTX所致AFR的病例报道较多，但多数仅对其发生及治疗过程等进行简单报导，未系统分析机体状态、联合用药等可能影响MTX排泄的因素及药学服务情况。本文通过临床药师参与1例使用HD－MTX方案后出现AFR的病例的救治过程，分析出现排泄延迟的原因，提供相关药学服务，并结合临床药学实践工作，查阅相关文献，为临床医生提供实施该方案时的注意事项：

4．1 选择合适的治疗时机 该患者行HD－MTX冲击前肺CT显示存在少量胸腹水，这些生理性第三空间的存在可能导致MTX在胸腹水中蓄积，消除半衰期延长，出现排泄延迟的概率增大，毒性增加。而肾功能异常会使MTX排泄受限。因此，完善治疗前各项检查，选择合适的治疗时机尤为重要。

4．2 治疗前及治疗期间足量的水化碱化 MTX在人尿液中的溶解度与pH值有关，尿液pH7．5时MTX在尿中溶解度是pH5．5时的10倍［10］。在治疗过程中若尿液呈偏酸性，则使MTX易在肾内结晶沉积，引起急性肾损伤。因此要给予足量的水化及碱化，保证足够的尿量及适当的尿pH值。

4．3 避免使用可能存在相互作用的药物 目前，关于PPI制剂、抗感染药物如阿莫西林、苯唑西林、环丙沙星等、伊马替尼、非甾体类抗炎药等药物与HD－MTX联合使用时，可能导致 MTX排泄延迟已有较多报道［5，9，11－15］，因此，治疗期间要尽量减少不必要的联合用药，必须使用时，也应避免选择可能存在相互作用的药物。

4．4 治疗期间各项指标的监测 如每日出入液体量，肾功能、尿pH值、MTX血药浓度监测等。尿量减少是预示出现肾功能损伤的因素之一，当患者出现尿量减少时，要注意监测肾功能，及早发现是否出现肾功能异常；尿pH值受食物、药物、疾病等多种因素影响，且肿瘤细胞的大量破坏也可能增加尿酸水平，因此，治疗期间也需要注意尿pH变化，根据变化调整碱化量；MTX血药浓度监测是调整CF解救量的根据，及时根据血药浓度调整CF用量既可以避免过度解救，也可以防止解救不足产生不良反应。

4．5 生活方式的干预 如少食多餐、避免进食刺激性及酸性食物，多食用清淡易消化食物、多饮水等，良好的生活方式也是减少不良反应发生、提高用药安全的关键之一。

临床药师在进行HD－MTX的药学实践时，通过以上注意事项，可以减少HD－MTX实施过程中出现排泄延迟及不良反应的发生概率。但结合临床实际，治疗期间加强各项指标的监测虽然可以早期发现不良反应，提早给予相应措施，但频繁样品采集会增加患者的困扰及治疗费用，因此，如何最大程度提高用药安全性、减轻患者生理及经济负担，在安全性及经济性之间寻找一平衡点，应成为今后临床药师工作的一项重要内容。

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