不同保肝药物对防治抗结核药所致肝损伤的疗效比较

朱珊梅，郭米霞，张志新，蒋星，唐风雷，于忠兴 （常州市第三人民医院，江苏 常州213001）

我国是结核病大国，近年来，结核病的发病率、死亡率均有上升趋势。目前国内外对初治菌阳肺结核推荐2HRS（E）Z／4HR短程化疗方案，除链霉素外，方案中其他药物几乎都有不同程度的肝毒性，尤其是在强化治疗期，其肝脏损害发生率更高。部分患者常因肝功能异常而中途停药或不规则用药而导致治疗失败。如何防范抗结核药所致肝损害，避免不必要的停药，提高化疗成功率，成为结核防治工作中的关键环节。目前“肺结核诊断和治疗指南”中尚无保肝药物的使用方案，加之市场上保肝药物种类繁多，作用机制各有不同，在抗结核治疗时如何正确选用保肝药物，临床上暂无统一标准。本研究选择临床常用的代表性保肝药物，通过抗结核治疗中联用保肝药物预防肝损方案的比较，拟为临床提供安全、有效、经济的保肝治疗方案，促进临床合理用药。

1 资料与方法

1．1 病例选择 入选标准：（1）明确诊断的初治肺结核患者。肺结核诊断标准：根据2008年《传染性肺结核诊断标准及处理原则》，依据患者的临床症状（如咳嗽、咳痰、咯血、发热、盗汗、胸痛等结核中毒症状），结合其X线表现、病原学与其他相关的辅助检查进行判断。（2）年龄：18～70岁；（3）采用2HRSEZ／4HR化疗方案。排除标准：（1）病毒性肝炎者；（2）高血压患者；（3）心功能衰竭者；（4）肾功能衰竭者；（5）糖尿病者；（6）严重低钾血症者；（7）孕妇；（8）哺乳妇女；（9）儿童。本方案经医院伦理委员会批准，并取得所有入选患者知情同意。

1．2 临床资料 将2010年8月－2012年8月在本院住院治疗的初治肺结核患者，按入院顺序随机依次分为试验组180例，平均年龄（49±19）岁，男124例，女56例；对照组180例，平均年龄（45±21）岁，男132例，女48例。经统计学分析，2组患者的性别、年龄及病情无统计学意义（P＞0．05）。

1．3 方法 抗结核治疗均采用2HRS（E）Z／4HR短程化疗方案，试验组为化疗药、保肝药同时启用；对照组直接化疗。其中试验组采用3种保肝方案：A方案为甘草酸二铵肠溶胶囊（50 mg／粒，1．25元／粒）150 mg，口服，tid；B方案为多烯磷脂酰胆碱胶囊（228 mg／粒，2．12元／粒）456 mg，口服，tid；C方案为双环醇片（25 mg／片，4．72元／片）25 mg，口服，tid。2组患者治疗30 d后进行保肝疗效比较。

1．4 肝损害严重程度分级［1］所有患者在治疗前均检查乙肝5项及甲肝、丙肝、戊肝抗体、肝功能。治疗期间每2周复查肝功能1次，患者出现食欲减退等症状时随时复查肝功能。肝功能损害的判定标准在缺乏组织学检查依据的情况下，丙氨酸转氨酶（ALT）升高达正常上限2倍以上（ALT≥80 U·L－1），合并或不合并胆红素异常（TBIL≥20．5μmol·L－1），或天门冬氨酸转氨酶（AST），乳酸脱氢酶（ALP）和总胆红素（TBIL）均升高，且其中之一升高达正常上限2倍以上，排除感冒、过敏等因素的影响。肝功能损害程度：轻度：ALT＜80 U·L－1；中度：ALT＜120 U·L－1；重度：ALT≥120 U·L－1。中断化疗标准：ALT＞正常值3倍（ALT≥120 U·L－1）和／或 TBIL＞正常上限值2倍（TBIL≥41 μmol·L－1）。

1．5 成本确定 根据药物经济学原理，某一特定的治疗方案的成本包括直接成本、间接成本和隐性成本，并以货币单位量化。目前国内外对隐性成本（患者因疾病而遭受的痛苦﹑悲伤﹑精神创伤等）引起的费用的转换及计算还缺乏统一的方法，为避免造成数据偏差，对间接成本（因疾病导致不能正常工作而损失的费用）和隐性成本忽略不计，直接成本（C）只计算保肝药的药品费（以目前江苏省药品中标价计算）。即：CA＝（150／50）×3×1．25×30＝337．5元；CB＝（456／228）×3×2．12×30＝381．6元；CC＝（25／25）×3×4．72×30＝424．8元

1．6 统计学处理 应用SPSS 19．0统计软件分析，计量资料结果用±s表示，组间比较用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 肝损害发生率 在360例肺结核患者中，试验组发生肝功能损害13例（7．2%），其中：轻度12例（A组7例，B组1例，C组4例），中度1例。对照组发生肝功能损害50例（27．8%），其中：轻度38例，中度10例，重度2例，2组肝损发生率比较见图表1。

图1 实验组与对照组肝损害发生率比较Fig 1 Liver damage rate of experimental group vs control group

对照组与试验组肝损害发生率的比较差异有统计学意义（P＜0．01）；试验组：A、B2组肝损害发生率的比较差异有统计学意义（χ2＝4．82，P＜0．05）；B、C2组肝损害发生率的比较差异无统计学意义（χ2＝2．81，P＞0．05）；A、C2组肝损害发生率的比较差异无统计学意义（χ2＝0．37，P＞0．05）。

2．2 2组中断化疗情况 对照组发生2例肝功能重度损害，故中断化疗，中断率为1．1%；试验组未发生因肝功能重度损害中断化疗情况，中断率为0%。

2．3 药物不良反应 排除抗结核药物所致ADR，3组患者在治疗过程中由保肝药物引起的ADR包括皮疹、胸闷等。其中：A组2例（1例皮疹、心悸，1例皮疹），ADR发生率为3．3%；B组1例（胸闷），ADR发生率为1．7%；C组0例。

2．4 成本－效果分析 成本－效果分析的目的在于寻找达到某一治疗效果时成本最低的治疗方案。即在成本与效果之间找到一个最佳的平衡点。而成本／效果比（C／E）则将二者有机联系起来，它表示单位效果所花费的成本，比值越小越好［2］。增量成本／效果比（△C／△E）代表1个单位效果所需增加的成本。以成本最低的A组为参照，3组成本－效果分析，见表1。

表1 3组成本－效果分析Tab 1 Analysis of cost－effectiveness in three groups

2．5 敏感度分析 假设药品价格下降10%进行敏感度分析，结果与成本－效果分析一致，见表2。

表2 敏感度分析Tab 2 Analysis of sensitivity

3 讨论

3．1 肝功能损害是抗结核治疗中最常见的不良反应之一。特别在强化期，其肝损害发生率可达80～90%以上。目前抗结核药物引起肝功能损害的发病机制还不是十分清楚，可能的原因有［3－4］：（1）药物本身或代谢物引起肝细胞脂质过氧化直接损害肝细胞损伤。如异烟肼乙酰化；利福平代谢过程中产生乙酰基，为异烟肼代谢提供更多乙酰基；利福平诱导肝微粒体细胞色素P450活性使乙酰异烟肼数量增加。（2）药物诱发免疫介导的变态反应性肝损害。如利福平作为抗原可与体内产生的抗利福平抗体结合，产生抗原抗体反应，导致肝细胞损伤，同时利福平可竞争性抑制胆汁排泄，容易形成胆汁性肝损伤出现黄疸。（3）患者本身的因素，如：过敏体质，缺少乙酰化酶，营养不良，年龄、饮酒等，抗结核药的剂量与疗程也与肝损害的发生直接相关。

对照组180例肺结核患者中，出现肝功能损害总的发生率为27．8%，与文献报道［5］基本相近。试验组抗结核治疗同时分别加用甘草酸二铵、多烯磷脂酰胆碱、双环醇3种作用机制不同的保肝药物，结果显示：对照组与试验组间肝损害发生率的比较，差异有统计学意义（P＜0．01），见图1，说明抗结核治疗同时加用保肝药物对防治抗结核药所致肝损是有效的，它可明显减少其肝损发生率，减轻肝损症状，从而提高患者用药依从性，顺利完成结核化疗。

3．2 临床上常用保肝药物主要有：（1）保肝降酶药，如联苯双酯、双环醇；（2）缓解胆汁淤积的药物，如熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸；（3）保肝解毒药，如还原型谷胱甘肽、硫普罗宁；（4）促肝细胞生长素；（5）膜稳定剂，如多烯磷脂酰胆碱；（6）植物药，如甘草酸类制剂、水飞蓟素、苦参素；（7）抗氧化剂，如维生素E。治疗药物性肝损害可选择的药物有抗氧化药、保护性物质前体、阻止损伤发生过程的干预药或膜损伤的修复药等。本研究选择临床常用的3个作用机制不同的代表性药物，对临床防治抗结核药所致肝损伤常用保肝药物作比较分析，从图表1可以看出：实验组组间肝损发生率有较大差异。A、B、C组肝损害发生率分别为11．7%、1．7%、8．3%，A、B组比较P＜0．01，B、C组比较P＞0．05，A、C组比较P＞0．05。从药理作用分析：（1）甘草酸二铵可保护肝细胞超微结构，促进肝细胞再生，抑制自由基和过氧化脂质形成，减轻肝细胞损伤，主要适用于过敏反应所致肝损害的治疗。（2）多烯磷脂酰胆碱其活性成分1，2－二亚酰磷脂胆碱（DLPC）作为修复受损的肝细胞膜／细胞器膜及恢复功能的物质，可替换人体的内源性磷脂，结合并进入生物膜，主动与肝细胞及细胞器结合成生物膜的一部分，能对已破坏的肝细胞膜结构进行修复，增加膜的流动性和稳定性，起到保护肝细胞的作用，使受损的肝功能和酶活力恢复正常；它所含的磷脂作为脂蛋白的主要成分可影响脂类代谢、促进细胞可溶性质粒形成，加速体内脂肪分解、减少脂肪在体内积聚，与多不饱和胆碱一起可起到保护肝细胞的作用，同时有效阻止肝细胞变性及炎症纤维化，对防治肝损有效［6］。（3）双环醇对线粒体损伤及细胞核具有保护作用，通过抗氧化作用抑制自由基与膜分子的共价结合，从而维持肝细胞膜的稳定性。促使蛋白质合成，抵抗正常肝细胞的凋亡，显著减轻实验性肝损伤所致ALT、AST的升高，减轻肝细胞炎症坏死从而保护肝细胞。结合成本及成本－效果比结果，权衡保肝疗效、成本－效果比分析、药物不良反应发生率及敏感度分析，B组方案比较合理。

化疗药与保肝药同时应用，能显著提高肝脏拮抗结核药损害的能力，降低肝损害发生率。甘草酸二铵、多烯磷脂酰胆碱、双环醇3种保肝药物分别从不同的机制稳定、保护肝细胞膜，改善肝功能，从而起到保肝作用。三者预防抗结核药物所致肝功能损害均有效。但综合实验结果，多烯磷脂酰胆碱组保肝治疗费用较为合理、安全性更高可使患者在化疗过程中的依从性提高，耐受性增强。两者同时使用正好与抗结核药发生过敏或毒性反应的时间相抵触，可有效地保护肝功能，至少可帮助患者安全度过肝脏对抗结核药的过敏性损害期，从而避免不必要的停药，提高化疗成功率［7］。

［1］肖东楼，马玙．抗结核药品不良反应治疗手册［M］．北京：人民卫生出版社，2009：6．

［2］陈洁．药物经济学［M］．成都：成都科技大学出版社，2000：97－108．

［3］谭永康．药物性肝病［J］．中国防痨杂志，2002，24（3）：152－154．

［4］曲延文，郭颖，赵桂东，等．抗结核药所致肝损害发生机制及防治［J］．中国防痨杂志，2001，23（1）：56－57．

［5］王庆枫，宋艳华，高孟秋，等．368例肺结核患者抗结核药物所致肝功能损害的临床分析［J］．中国防疫杂志，2007，29：252－255．

［6］周淑云，孙喆莹．多烯磷脂酰胆碱对脂肪肝患者的疗效观察［J］．临床肝胆病杂志，2010，26（3）：286－287．

［7］沈洁，郭丽珍，刘美岑，等．化疗药物引起消化道肿瘤患者肝损伤的临床分析［J］．中国医院药学杂志，2012，32（12）：946．