利伐沙班对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的疗效观察

沈阳医学院沈洲医院干诊二科（沈阳110002） 滕 旭 刘丽敏

心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常，并且有很高的致残率和致死率［1］。我国30岁以上人群房颤患病率是0．77%，据此估计我国约有800万房颤患者［2］。国内研究表明：北京地区非瓣膜性房颤患者年缺血性卒中发病率为5．3%［3］。年龄每增加10岁，房颤的发病率增加1．4倍［4］，80岁以上合并房颤脑卒中的患者达到25%，即每1000人每年发生40次脑卒中［5］。华法林能有效防治血栓栓塞病，其疗效已被世人公认［6］，但我国现实情况是华法林使用率非常低。2004年的资料显示：我国房颤患者华法林使用率仅为1．7%［2］，远低于发达国家水平［7］。由于其治疗窗口狭窄，出血风险高，影响因素多，个体差异大，很多医生望而止步。利伐沙班的药代动力学和药效学参数较少受性别、体重或年龄的影响，较少发生与其他药物的相互作用，每天1次固定剂量，无需监测特殊血液指标，是一种比较理想的口服抗凝新药。我院于2009年8月至2010年4月对172例非瓣膜性房颤患者比较使用利伐沙班及华法林预防抗凝治疗，以观察其有效性和安全性，现分析报告如下。

资料与方法

1 临床资料 选择我院门诊及住院非瓣膜性房颤患者172例，排除以下疾病：①出血性疾病或血小板减少；②近一年内有消化道或泌尿道出血史；③出血性脑卒中史或半年内有新发缺血性脑卒中；④近期（3个月内）有外伤、手术、心肺复苏及穿刺史；⑤有其他严重疾病如：恶性肿瘤、严重肝肾疾病、严重肺疾病。并根据房颤患者发生缺血性脑卒中的风险CHADS2评分〔C：心力衰竭，积1分；H：高血压病，积1分；A：年龄＞75岁，积1分；D：糖尿病，积1分；S：卒中或短暂脑缺血发作（TIA）史，积2分〕进行估算。随机分为两组，其中利伐沙班组86例（男51例，女35例），年龄45～81岁，平均73．3岁，CHADS2评分：2．71分；华法林组86例（男49例，女37例），年龄43～80岁，平均72．9岁，CHADS2评分：2．68分。观察时间1年。两组患者治疗前在性别、年龄、体重、血、尿、便常规及大便潜血，肝、肾功能、血脂、凝血酶原时间以及CHADS2评分等方面均无显著性差异（P＞0．05），具有可比性。

2 研究方法 患者入选后均检查血、尿、便常规及大便潜血，肝、肾功能、血脂、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、心电图、超声心动图，有脑卒中史者行头CT检查。

利伐沙班组给予利伐沙班20mg，1次／d，每天上午餐后顿服，其中中度慢性肾功不全者（内生肌酐清除率在30～49ml／min之间）给利伐沙班15mg，1次／d。华法林组初始剂量2．5mg，1次／d，每3天复查INR，根据INR逐渐加量，每次加量0．5mg，每次调整剂量后每3天复查INR，INR目标值定为2．0～3．0，INR达到预定目标的华法林剂量作为维持剂量并长期服用。当INR连续3次稳定在2．0～3．0时每月测INR 1次，根据INR调整华法林用量。

3 观察方法 每两周进行一次随访，随访期为1年。记录：①任何部位发生的血栓栓塞；②各种自发出血现象，分为轻微出血（如齿龈渗血、皮肤出血点／淤斑、结膜出血点、镜下血尿、痰中带血）；少量出血（如肉眼血尿、咯血／呕血、血便／黑便、阴道出血等）和严重出血（如一次出血量≥300ml，出血性脑卒中等）。

4 统计学处理 本组对所有数据采用SPSS11．5统计软件进行处理分析，组间比较采用卡方（χ2）检验，以P＜0．05为有显著性差异，P＜0．01为有极显著性差异。

结 果

1 两组患者血栓发生率比较 见附表。172例患者中有7例发生栓塞，发生率为4．07%。其中利伐沙班组发生血栓栓塞为3例（占3．49%），脑栓塞3例；华法林组发生血栓栓塞4例（占4．65% ），其中脑栓塞3例，肠系膜动脉栓塞1例。利伐沙班组与华法林组在血栓栓塞事件发生率无显著性差异（P＞0．05）。

2 两组患者出血发生率比较 见附表。轻微出血：利伐沙班组1例（1．16%），华法林组5例（5．81%）；少量出血：利伐沙班组1例（1．16%），华法林组3例（3．49%）；严重出血：华法林组1例（1．16%）。利伐沙班组较华法林组出血发生率明显降低（P＜0．05），且无严重出血事件发生。

附表 两组患者治疗后栓塞和出血发生情况［n（% ）］

讨 论

房颤时由于心房丧失了节律性机械收缩，使舒张期左房血流速度明显下降，血流淤滞，左房扩大，左室功能障碍；心房内膜损伤、凝血和纤溶系统失衡、血小板活化等因素均在左房血栓的形成过程中发挥了重要的作用［8～10］。

血液凝固过程包括内源性凝血途径、外源性凝血途径以及共同凝血途径。内源性凝血途径先后经过Ⅻ因子、高分子量激肽原、Ⅺ因子、前激肽释放酶、Ⅸ因子、Ⅷ因子及Ca2＋的参与，形成Ⅸa－Ca2＋－Ⅷ复合物，并催化Ⅹ因子转变为具有较强酶活性的Ⅹa因子。外源性凝血途径是组织因子（即Ⅲ因子）与Ⅶ因子Ca2＋的参与下，形成Ⅶa－Ca2＋－Ⅲ复合物，并催化Ⅹ因子转变为Ⅹa因子。共同凝血途径是Ⅹa生成后的凝血过程，主要包括凝血酶的生成和纤维蛋白形成两阶段：Ⅹa因子在Ca2＋的辅助下，与Ⅴ因子结合成Ⅹa－Ca2＋－Ⅴ复合物，并且催化凝血酶原转变为凝血酶；纤维蛋白原在凝血酶的作用下水解，转变为纤维蛋白单体，Ⅷ因子在Ca2＋、凝血酶、Ⅹa因子作用下转变为ⅩⅢa因子，而后者又与Ca2＋共同作用，使纤维蛋白单体转变为稳定的纤维蛋白多聚体，并在血小板作用下，使血块进一步收缩，形成更坚固的血凝块，完成凝血过程。

在各种凝血因子中，Ⅹa因子位于凝血瀑布中的关键部位，也是目前抗凝治疗研究中相当有前景的靶向位点［11］。Ⅹa因子是内源性及外源性凝血途径的汇合点，并且催化凝血酶原转变为凝血酶［12］。另外，Ⅹa因子在Ⅴ因子的共同参与下合成凝血酶原复合物，附着于血小板表面，而该复合物能使凝血酶原的活化提高几个数量级——与单独Ⅹa因子相比，凝血酶原复合物的催化效率可以提高约300000倍［11，13］。因此，通过抑制Ⅹa因子的作用能够抑制凝血酶的产生，从而影响凝血酶介导的凝血过程以及血小板活化。还有观点认为，与位于凝血瀑布下游的凝血因子如凝血酶原相比，抑制Ⅹa因子的抗凝作用可能更为有效［14］。

作为口服的Ⅹa因子直接抑制剂，小分子制剂利伐沙班对游离和结合的Ⅹa因子均具有高度选择性和竞争性的抑制作用，同时无需ATⅢ介导［12］。体外试验显示：与其他相关丝氨酸蛋白酶相比，利伐沙班对Ⅹa因子的选择性高达10000倍，同时能够有效抑制Ⅹa因子参与的凝血酶原复合物活化。Ⅹa因子抑制剂作用于内、外源性凝血途径的结合点，因此，利伐沙班能同时延长凝血酶原时间（PT）以及部分活化凝血活酶时间（APTT），其中以PT延长更为明显。在健康志愿者单次（1．25～80mg）以及每日两次（5～30mg／次）剂量的研究中发现，利伐沙班起效快，在服药后2～4 h即达到最大药物浓度（Cmax），半衰期（T1／2）约5～9 h，生物利用度约80%。在所有的剂量组中，利伐沙班的药物浓度与Ⅹa因子的抑制作用（r＝0．949）以及PT的延长（r＝0．935 都有高度相关性 且不影响出血时间［15，16］。

Kubitza等［17］研究了联合用药时萘普生、阿司匹林等非甾体抗炎药对本品的耐受性以及药效学、药动学的影响［18］。结果表明尽管部分患者对二者联合用药较敏感，但在重要的项目上二者并没有表现出具有临床意义的相互作用。他们的另一项随机、单盲、安慰剂对照、平行对照试验［19］，研究极端体重（小于50kg和大于120kg）与性别对本品的影响，发现体重与性别对本品的安全性、耐受性、药动学及药效学均无显著影响。此外，本品与地高辛之间也无相互作用［20］，并且本品不延长QTc间期［21］。

利伐沙班使抗凝剂的使用更简便、安全，增加了抗凝治疗的可操作性。未来将不再需要建立抗凝门诊来对患者进行用药监测，患者可以象使用阿司匹林等抗血小板药物一样使抗凝治疗变成很常规的治疗来预防非瓣膜性房颤所致的血栓栓塞性疾病。

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