恶性骨巨细胞瘤的诊治与随访

刘 刚， 蒋电明， 郝 杰， 郭书权

骨巨细胞瘤(giant cell tumor of bone, GCTB)为骨科常见的交界性肿瘤，具有潜在恶性。恶性骨巨细胞瘤(malignant giant cell tumor of bone, MGCTB)分为原发和继发两种[1]。原发恶性临床少见，多数为继发恶性。目前关于恶性骨巨细胞瘤治疗的文献较少，如何最大限度保留肢体功能，提高生存率，同时降低复发和转移率，是治疗恶性骨巨细胞瘤的关键。本研究通过回顾分析6例恶性骨巨细胞瘤患者，为今后的研究提供借鉴与依据。

1 临床资料

1.1 资料来源 2001年1月1日至2012年12月31日我院骨科住院患者中，在临床、影像学以及病理三方面均诊断为骨巨细胞瘤明确的病例共195例，从中选取在病检结果上证实为恶性骨巨细胞瘤的共9例(占4.6%)，其中3例失访，成功随访6例，以此6例为研究对象。

1.2 一般资料 6例中男3例，女3例，男女比为1∶1；发病年龄20～37岁，平均28.8岁。2例既往史无特殊，为首次发现恶性骨巨细胞瘤。4例既往有良性骨巨细胞瘤史，均接受病灶刮除术，其中1例术后接受放疗。从首次诊断为良性骨巨细胞瘤到发现恶性骨巨细胞瘤，间隔时间18～108个月，平均59.5个月；期间有2例局部复发1次，2例局部复发2次。病灶部位：肱骨1例，胫骨(股骨受浸润)1例，髋臼1例，腓骨1例，髂骨、骶骨1例，全身多处转移灶1例。临床表现：6例均表现为疼痛，5例活动受限，3例发现包块，2例局部肿胀，1例有神经压迫表现。病检结果：骨肉瘤样变2例，骨肉瘤1例，恶性纤维组织细胞瘤1例，软骨肉瘤1例，纤维肉瘤样变1例。具体资料与病理照片见表1及图1。

表1 6例恶性骨巨细胞瘤患者的一般资料

图1 恶性骨巨细胞瘤的组织病检结果(病例5)

2 治疗方法

通过临床表现及影像学资料，6例患者均初步诊断为骨巨细胞瘤。在拟定治疗方案前，3例在X线引导下以针刺活检明确病灶性质；3例在术中行组织冰冻检查了解病灶性质及恶性程度后，再拟定治疗方式。3例接受根治性手术，其中1例用假体重建功能。1例病灶位于髋臼，为保留髋关节功能，选择病灶刮除，并以石炭酸、双氧水处理瘤壁，灭活残留肿瘤细胞，再取自体髂骨植骨。1例原发灶位于髂骨、骶骨，肿瘤巨大，手术困难，予以高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound, HIFU)治疗3次(图2)。1例出现包括骨盆、脊柱、纵隔、双侧股骨、胫骨等全身多处转移，病灶广泛、手术难度极大，未实施手术，予以化疗+对症支持治疗(化疗药物为阿霉素+顺铂+甲氨蝶呤)。详见表2。

图2 HIFU治疗前后6个月，骶骨、髂骨巨大恶性骨巨细胞瘤的CT平扫对比

3 随访结果

随访时间3～60个月，平均24.8个月，随访内容包括临床症状、体征，病灶部位和胸部的X线片或CT扫描。有3例未见异常，3例发生转移，1例死亡。其中4例症状减轻，日常活动不受限。1例术后5个月发现肺部转移，接受肺部病灶切除术；随访18个月，未见异常。1例术后3个月发现双肺多处转移灶，死于呼吸衰竭。1例接受化疗，随访期间病灶未见缩小，予以对症支持治疗后，疼痛等症状减轻(见表2)。

表2 6例恶性骨巨细胞瘤的治疗方法及随访

4 讨论

4.1 恶变原因 继发恶变的骨巨细胞瘤占骨巨细胞瘤总数的0.5%～5.0%[2-3]。本组继发恶变病例为4例，其中有1例有放疗史，其余3例均在首次治疗后定期随访X线片或CT。恶变原因可能与其过度的放射线暴露有关[4]。此外，2例有2次复发，其中1例病检结果提示恶性程度逐渐增加，手术清除病灶不彻底、反复刺激也可能是诱导良性骨巨细胞瘤恶变的原因。

4.2 诊断 本组有3例表现为骨肉瘤，1例为恶性纤维组织细胞瘤，1例为软骨肉瘤，1例为纤维肉瘤样变。骨巨细胞瘤恶变为骨肉瘤的可能性似乎更大。恶性骨巨细胞瘤的诊断主要以病检为主，免疫组化检查不是必须的。原发恶性骨巨细胞瘤因病灶有良性病变，若取材不合适，则不能正确诊断。有文献报道P53基因的高表达在恶性骨巨细胞瘤的诊断中有重要价值[5]。早期发现和诊断对恶性骨巨细胞瘤的治疗有重要意义。有学者发现骨巨细胞瘤良性复发常在初次诊疗后2年内，而恶变则常在初次诊疗后3年以上发生[2]。本组资料显示良→恶间隔时间为18～108个月，平均59.5个月。此提示骨巨细胞瘤在最初诊疗后3年以上发生复发，要高度怀疑恶变的可能，应及时明确病变性质并治疗。

4.3 治疗 本组接受病灶刮除+肿瘤细胞灭活+自体植骨1例，随访39个月，患髋功能正常。1例全身多处转移，虽然接受化疗，但因随访时间较短(4个月)，尚不能了解其真实预后。有3例接受根治手术，其中2例分别随访18个月和60个月，均未发现异常。1例在首次复发后按一般骨巨细胞瘤复发的治疗原则，实施病灶刮除+植骨治疗，术后病检结果为非典型恶性纤维组织细胞瘤；第二次复发，病检结果为恶性纤维组织细胞瘤，尽管接受了截肢术，仍于术后3个月死亡。若在首次复发后接受根治术，其生存时间可能更长。恶性骨巨细胞瘤的治疗建议首选根治性手术，但应尽可能保留肢体功能或便于功能重建。若手术对功能影响大，病灶刮除+植骨仍可选择，但因术后所植骨周围被死骨和残留的肿瘤细胞包绕，所引起的增生、修复变化可能成为恶性肿瘤的发源地，建议术中采用辅助治疗灭活残留肿瘤细胞，如石炭酸、双氧水、氯化锌等。当恶性骨巨细胞瘤发生转移时，应尽可能行转移灶切除术。过量放射线暴露使骨巨细胞瘤有恶变可能，因此应避免使用放疗。HIFU是一种无创治疗肿瘤的新技术，适用于各种实体肿瘤。Antract等[7]已用HIFU成功治疗1例恶性骨巨细胞瘤。当手术困难时，可考虑使用HIFU。化疗对恶性骨巨细胞瘤的疗效尚不确切，但有文献报道，手术联合化疗比单独手术在1年生存率上有提高，而5年生存率二者并无差别[8]。此外，有研究表明Denosumab(一种受体活化因子配基的单克隆抗体)有望成为恶性骨巨细胞瘤的全身治疗药物[9]。

恶性骨巨细胞瘤不论原发还是继发，预后均较差。关于其治疗方法和预后还需要大样本、长时间的统计来了解。

[1] Puri A, Agarwal M. Treatment of giant cell tumor of bone: current concepts [J]. Indian J Orthop, 2007, 41(2):101-108.

[2] Bertoni F, Bacchini P, Staals EL. Malignancy in giant cell tumor of bone[J]. Cancer, 2003, 97(10):2520-2529.

[3] Kadowaki M, Yamamoto S, Uchio Y. Late malignant transformation of giant cell tumor of bone 41 years after primary surgery[J]. Orthopedics, 2012, 35(10):1566-1570.

[4] Jacopin S, Viehweger E, Glard Y, et al. Fatal lung metastasis secondary to index finger giant cell tumor in an 8-year-old child[J]. Orthop Traumatol Surg Res, 2010, 96(3):310-313.

[5] Gong L, Liu W, Sun X, et al. Histological and clinical characteristics of malignant giant cell tumor of bone[J]. Virchows Arch, 2012, 460(3):327-334.

[6] Chen W, Zhu H, Zhang L, et al. Primary bone malignancy: effective treatment with high-intensity focused ultrasound ablation[J]. Radiology, 2010, 255(3):967-978.

[7] Antract P, De Pinieux G, Cottias P, et al. Malignant giant-cell tumours of bone. Clinico-pathological types and prognosis: are view of 29 cases[J]. Int Orthop, 1998, 22(1):19-26.

[8] Thomas D, Henshaw R, Skubitz K, et al. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: an open-label, phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2010, 11(3):275-280.

[9] Branstetter DG, Nelson SD, Manivel JC, et al. Denosumab induces tumor reduction and bone formation in patients with giant- cell tumor of bone[J]. Clin Cancer Res, 2012, 18(16):4415-4424.