卵巢低反应患者口服避孕药、雌激素预治疗对IVF－ET影响的比较研究

谢广妹 冯 帆 倪亚莉

甘肃省妇幼保健院生殖医学研究所(兰州，730050)

·临床研究·

卵巢低反应患者口服避孕药、雌激素预治疗对IVF－ET影响的比较研究

谢广妹 冯 帆 倪亚莉*

甘肃省妇幼保健院生殖医学研究所(兰州，730050)

目的:比较卵巢低反应患者采用口服避孕药、口服避孕药和雌激素序贯法、单独使用雌激素3种预治疗方案对体外受精－胚胎移植(IVF－ET)的影响。方法:A组对象月经周期第3天开始口服妈富隆，1片/d，持续21d;B组对象月经周期第3天口服妈富隆，1片/d，21d后改为口服补佳乐，2mg/d;C组对象黄体中期开始口服补佳乐，4mg/d;每组均在使用后撤退出血第3天短方案降调，并同时开始超促排卵治疗，比较相关指标。结果:IVF－ET启动日患者基础卵泡刺激素(FSH)水平均降至10U/L以下，预治疗后第3日及hCG日E2水平3组无差异(P＞0.05)。hCG日子宫内膜厚度C组高于A、B组;A组周期取消数高于B、C组;A、B组促性腺激素使用时间长于C组，C组妊娠率高于A组与B组(均P＜0.05);获卵数，MII卵子数，移植胚胎数差异无统计学意义。结论:对卵巢低反应者，在IVF－ET周期之前给予口服避孕药、雌激素预治疗方案中，黄体中期给予口服补佳乐(4mg/d)的治疗效果最佳。

卵巢低反应 口服避孕药 雌激素 预治疗

在体外受精－胚胎移植(IVF－ET)过程中，对卵巢低反应患者进行控制性超排卵(COH)一直是困扰临床医生的难题。目前对卵巢低反应常以主导卵泡数目、雌二醇(E2)峰值、基础内分泌、患者年龄、取消周期数等［1］作为评价指标。卵巢低反应者在进行COH时需要较多的促性腺激素(Gn)，妊娠率仍较卵巢功能正常者低。因此，临床上针对卵巢低反应患者治疗方案进行了许多探讨，如使用大剂量Gn，使用重组人卵泡刺激素(rFSH)，在黄体期即开始卵泡刺激素(FSH)启动，应用黄体生成激素(LH)，加用生长激素(GH)，自然周期，添加雄性激素等，不同的GnRH激动剂或GnRH拮抗剂方案等［1］。本文以随机对照方法，比较卵巢低反应患者行IVF－ET助孕前口服避孕药和雌激素序贯法、单独使用雌激素预治疗后的相关指标及其对IVF－ET结局的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择本所2008年1月～2011年2月接受IVF/ICSI－ET助孕的不孕症患者，符合以下标准中的一项或多项:①基础FSH(bFSH)水平≥9U/L且FSH/LH≥3;②两侧卵巢窦卵泡数≤6个;③每天使用外源性Gn剂量＞300U或Gn总量＞3 000U时，获卵数＜4个。排除患有卵巢肿瘤、子宫内膜病变、生殖器畸形者。

1.2 研究方法

符合纳入标准的患者，按照进入IVF－ET周期的时间顺序随机分为3组，每组病例数＞40例。A组口服妈富隆(去氧孕烯炔雌醇，南京欧加农制药厂)，月经周期第3天开始，1片/d，服用21d后停药;B组口服妈富隆+补佳乐(戊酸雌二醇，广州先灵制药厂)，月经周期第3天开始服妈富隆，1片/日，服用21d后停药，后续用补佳乐2mg/d，一直服用至撤血停药;C组黄体中期给予补佳乐，4mg/d，一直服用至撤退性出血。

所有患者均采用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)短方案降调。用药前一月经周期第3日(D3)B超测定双侧卵巢窦卵泡数，测定血清FSH、E2水平，用药后撤退性出血第3日重复测定血清FSH、E2，开始促排卵。曲普瑞林(达菲林，法国博福益普生制药厂)0.05mg/d，rFSH(果纳芬，75U/支，瑞士Serono制药厂)每天4支，均皮下注射。根据卵泡发育情况调整剂量，并适时加尿促性素(HMG，75U/支，珠海丽珠制药厂)。当至少有1个卵泡直径≥18mm，或2个卵泡直径≥17mm，或3个卵泡直径≥16mm时，注射人绒毛膜促性腺激素(hCG，珠海丽珠制药厂)10 000U，36h后取卵。测定hCG日血清E2、LH、P水平。采卵后48～72h选取优质胚胎移植。

卵泡监测、取卵、体外受精、胚胎移植及妊娠的确定，均按本中心常规操作。因单卵泡发育或再次产生卵泡囊肿者或LH峰提前出现未进行取卵或未获卵者确定为取消周期。

1.3 观察项目

bFSH、LH和 E2水平，Gn使用量，Gn使用时间，卵泡数(≥15mm)、胚胎数、妊娠数及周期取消数。

1.4 统计学方法

使用SPSS11.5软件进行统计学分析，采用单因素方差分析，两两比较用q检验。

2 结果

2.1 一般情况

不同预治疗方案各组患者基本情况，两两比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1各组对象一般情况比较(±s)

表1各组对象一般情况比较(±s)

组别 n 年龄(岁) 不孕时间(年) 用药前月经周期D3 bFSH(U/L) E2(pmol/L) 双侧窦卵泡数A 组 42 36.5 ±4.0 5.5 ±2.1 11.2 ±2.0 42.3 ±21.0 4.5 ±1.2 B 组 43 36.8 ±5.3 4.6 ±3.5 11.3 ±1.2 45.4 ±18.6 4.3 ±1.3 C 组 42 36.1 ±3.5 6.1 ±3.0 10.5 ±1.5 40.5 ±16.5 4.7 ±1.2

2.2 预治疗后D3及hCG日相关指标比较

不同方案预处理之后，在IVF－ET启动日bFSH均降到10U/L以下，3组比较无统计学差异。患者预治疗后撤血D3的E2水平A组较B、C组低(P＜0.05)。hCG日 E2水平3组无统计学差异。在hCG日测量的子宫内膜厚度，C组最佳，B组次之，A组最差(P＜0.05)。见表2。

表2各组在撤退性出血D3及hCG日相关指标的比较(±s)

表2各组在撤退性出血D3及hCG日相关指标的比较(±s)

*与B组比较P＜0.05 ▲与C组比较P＜0.05

组别 n 预治疗后撤退性出血D3 bFSH(U/L) E2(pmol/L)hCG日E2(pmol/L) 子宫内膜厚度(mm)A 组 42 8.2±2.3 40.3 ±20.0＊▲ 1333±995 7.2±1.0＊▲42 7.5 ±1.6 43.5 ±15.6 1500 ±860 8.5 ±1.3 B 组 43 8.3±1.5 46.2 ±16.8▲ 1348±732 8.0±0.8▲C组

2.3 行IVF－ET治疗相关指标及结局比较

3组患者的获卵数，MII卵子数、胚胎数、周期取消数均无统计学差异。A组和B组Gn使用量和Gn使用时间明显高于C组，C组妊娠率也明显高于A组和B组(均P＞0.5)。见表3。

表3不同预治疗方案对IVF结局的影响(±s)

表3不同预治疗方案对IVF结局的影响(±s)

*与C组比较P＜0.05

组别 n Gn使用量(支))］A 组 42 51.0 ±8.3* 11.2 ±2.3* 6.5 ±1.3 4.5 ±1.2 3.8 ±1.0 20.0* 7(16.7)Gn使用时间(d)获卵数(≥15mm)MII卵子数(枚)胚胎数(个)妊娠率(%)周期取消［例(%B 组 43 50.3 ±9.6* 11.2 ±3.1* 6.3 ±2.2 4.3 ±2.3 3.5 ±1.2 25.3* 5(9.4)C 组 42 44.2 ±7.3 8.8 ±2.5 7.5 ±2.5 5.5 ±2.0 4.2 ±2.0 33.5 5(11.9)

3 讨论

在IVF－ET临床实践中，卵巢储备功能下降引起卵泡过早募集，获卵数低而使周期取消率高。对卵巢低反应者，术前预治疗逐渐受到关注。

妈富隆含地索高诺酮、炔雌醇，其高效孕激素部分可以阻止下丘脑释放GnRH，抑制垂体释放Gn，使卵巢在促排卵之前得到休息，提高卵巢对Gn的敏感性，改善卵泡生长的同步化，有助于IVF－ET过程中募集到更多的卵泡［2，3］，因而广泛应用于卵巢低反应者短方案的预治疗中。但也有报道称，妈富隆对垂体抑制过深，增加Gn用量;且高效孕激素抑制内膜生长，影响胚胎着床，无助于提高低反应者的妊娠率［4］。

王颖等［5～7］报道称，在CHO前黄体中期给予一定量的E2可降低高Gn水平，诱导卵泡颗粒细胞上形成Gn受体，使卵巢功能复苏。同时E2可以减少对卵巢有害的抗卵巢抗体、抗颗粒细胞抗体、抗透明带抗体的合成。E2可延缓卵泡生长速度，降低卵泡早期窦卵泡的不均一性，使更多卵泡同步生长、成熟，增加获卵数，提高卵母细胞质量，而不影响内膜厚度，最终有助于妊娠率的提高。

本研究结果显示，口服避孕药和口服避孕药与雌激素序贯治疗，均能改善低反应患者的卵巢功能，降低bFSH值，从而募集到相对多的卵子数。由于妈富隆中高效孕激素的抑制作用过于强烈，使用妈富隆预治疗的患者，Gn使用量和Gn使用时间明显高于单独使用雌激素组，这与Duvan等［4］的报道一致。同时，研究结果显示，单独应用雌激素预治疗，患者子宫内膜生长最好，妊娠率也高于其他两组。在口服避孕药与补佳乐2mg的序贯治疗组，子宫内膜较口服避孕药组厚，但没有补佳乐4mg组理想，说明补佳乐2mg的剂量不足以抵消前期口服避孕药治疗的副作用。

综上所述，对卵巢储备功能相对较差患者在IVF短方案促排卵前黄体期给予雌激素预治疗，可以防止超促排卵过程中单个优势卵泡的过早出现，提高获卵数，有助于子宫内膜的生长，最终提高妊娠率。从黄体中期开始每天口服4mg补佳乐的方案，疗程短，副作用少，是这3种方案中的最优选择。

1 Loutradis D，Drakakis P，Vomvolaki E，et al.Different ovarian stimulation protocols for women with diminished ovarian reserve［J］.J Assist Reprod Genet，2007，24(12):597 －611.

2 Biljan M，Mahutte N，Dean N，et al.Effects of pretreatment with an oral contraceptive on the time required to achieve pituitary suppression with gonadotropin－releasing hormone analogues and on subsequent pregnancy rates［J］.Fertil Steril，1998，70(6):1063 － 1069.

3 李舟，朱桂金，靳雷，等.口服避孕药对体外受精－胚胎移植术中卵巢反应不良患者的意义［J］.医药导报，2007，26(2):168－170.

4 Duvan CI，Berker B，Turhan NO，et al.Oral contraceptive pretreatment does not improve outcome in microdose gonadotrophin－releasing hormone agonist protocol among poor responder intracytoplasmic sperm injection patients［J］.J Assist Reprod Genet，2008，25(2 －3):89－93.

5 王颖，乔杰.雌激素在不孕不育和助孕技术中的应用［J］.实用妇产科杂志，2010，26(9):649－653.

6 Fanchin R，Salomon L，Castelo－Branco A，et al.Luteal estradiol pre－treatment coordinates follicular growth during controlled ovarian hyperstimulation with GnRH antagonists［J］.Hum Reprod，2003，18(12):2698－2703.

7 Dragisic KG，Davis OK，Fasouliotis SJ，et al.Use of a luteal estradiol patch and a gonadotropin releasing hormone antagonist suppression protocol before gonadotropin stimulation for in vitro－fertilization in poor responders［J］.Fertil Steril，2005，84(4):1023 －1026.

Pretreatment effects of oral contraceptive pill and estrogen on the outcome of in vitro fertilization－embryo transfer in poor responders

Xie Guangmei，Fen Fan，Ni Yali*
Institute of Reproductive Medicine，Gansu Provincial Maternity and Childcare Hospital，Lanzhou730050*Corresponding author:Ni Yali，Email:xgm721201@163.com

Objective:To compare pretreatment effects of oral contraceptive pills，oral contraceptive pills followed by estrogen and estrogen alone on the outcome of in vitro fertilization－embryo transfer(IVF－ET)in poor responders.Methods:Women in group A were administered with Marvelon daily from day 3 of menstrual cycle for 21 days.Women in group B were administered with Marvelon daily from day 3 of menstrual cycle for 21 days，followed by 2mg of estrogen daily.Women in group C were administered with 4mg of estrogen daily from middle luteal phase.Ovarian stimulation began on day 3 with a short protocol.Indicators relevant to IVF －ET were evaluated.Results:All pretreatment proposals reduced the level of basal follicle stimulating hormone to less than 10 U/L on the first day of ovarian stimulation.There were no significant differences in serum estrodiol concentration on day 3 and the day of human chorionic gonadotropin(HCG)administration between three groups(P＞0.05).The endometrium thickness of women in group C was significantly higher than those of group A and group B on the day of HCG administration .The rate of cycle cancellation in group A was the highest.Women in group C resulted in the shortest Gn time and the highest pregnancy rate(Pall ＜0.05).There were no significant differences in the number of retrieved oocytes，the number of MII oocytes and the number of embryos.Conclusion:For poor responders，pretreatment with oral contraceptives followed by 4mg of estrogen daily from the middle luteal phase prior to IVF－ET cycle could be an optimal protocol.

Poor response;Oral contraceptive pill;Estrogen;Pretreatment

10.3969/j.issn.1004 －8189.2012.08

甘肃省科技支撑计划项目(1011FKCA110)

2011－09－20

2012－03－08*

xgm721201@163.com

［责任编辑:张 璐］