基于文献计量学的国内外干细胞研究热点分析
2012-12-23钱万强江海燕
钱万强,陈 涛,江海燕
(科学技术部基础研究管理中心,北京 100862)
基于文献计量学的国内外干细胞研究热点分析
钱万强,陈 涛,江海燕
(科学技术部基础研究管理中心,北京 100862)
干细胞研究是当今科学研究的热门领域。本文以Web of Science的SCI数据库中2006—2010年间世界和中国发表的干细胞研究论文为研究对象,从文献计量学角度,分析了干细胞研究的发展趋势、国家及机构分布,同时利用信息可视化软件Citespace II进行文献共引分析,对比世界干细胞研究的热点领域,分析了中国在该学科取得的成绩和存在的差距,进一步提出了针对中国干细胞研究发展的政策建议。
干细胞;文献计量学;科学论文索引;信息可视化;Citespace II
干细胞是一类具有自我更新和多分化潜能特性的细胞,可以作为治疗性克隆的研究与治疗资源及研究人类疾病的模型,广泛应用于再生医学、细胞替代治疗及药物筛选等研究领域[1]。干细胞研究是当今生命科学最受关注的领域之一,1999年,“人类胚胎干细胞的克隆”位列《科学》杂志十大科技进展榜首,之后干细胞研究又多次入选《科学》杂志十大科技进展,体现了该领域的科学前沿性。特别是近几年,干细胞研究领域的突破性进展层出不穷。2006年日本京都大学的Yamanaka Shinya[2]小组首次向小鼠皮肤成纤维细胞中稳定转染了4种基因,使其成功重编程产生了类似胚胎干细胞的诱导性多能干细胞(iPS细胞),这些细胞和人胚胎干细胞(ES细胞)有着相似的全能性。2007年,Yamanaka Shinya实验室[3]与美国威斯康星大学的Thomson实验室[4]同时报导了人体细胞成功重编程为iPS细胞。iPS研究在理论上首次证实了人类已分化成熟的体细胞可以被重编程转化为类胚胎干细胞,在技术上成功地避开了长期以来争论不休的伦理问题,从而为干细胞和再生医学的研究与应用开辟了一个全新的领域,掀起了干细胞研究新的热潮。由于干细胞研究与应用的重大战略意义和巨大潜在效益,世界各国都纷纷加入这一科学前沿领域的战略争夺中。我国在《国家中长期科学和技术发展规划纲要 (2006—2020)》中也明确提出了干细胞研究方向。为了更清楚地了解当今世界干细胞研究热点领域和未来的发展方向,我们从文献计量学角度统计、分析和比较了世界和我国干细胞研究相关文献,并以可视化知识图谱的形式展示结果,以便清晰表明和深入挖掘我国干细胞研究方面的热点方向和不足之处,从而为科技政策的制定提供决策依据,为相关领域科学家提供情报支持。
1 数据来源与研究方法
1.1 数据来源
本研究数据来源于Web of Science的SCI数据库,检索全世界干细胞论文方法为在Web of Science中输入主题词“stem cell”进行检索,时间跨度分别为2001.1.1—2010.12.31;检索我国干细胞论文方法为在Web of Science中输入主题词“stem cell”,地区限定为 “PEOPLES R CHINA”,时间跨度为2001.1.1—2010.12.31。
1.2 研究方法
研究利用检索数据,使用Web of Science的分析功能及Excel软件的绘图功能,从文章发表时间、地区分布、所属机构等方面进行了文献计量学分析,同时利用了美国德雷塞尔大学陈超美教授开发的信息可视化软件Citespace II[5-6],对相关数据进行了共词分析和文献共引分析,以期直观地描绘出近年来国内外干细胞研究的热点方向。
2 结果分析
2.1 论文发表情况及时间分布
检索共得到2001—2010年全世界干细胞文章99183篇,中国干细胞文章5122篇,其中2006—2010年全世界文章数为65143篇,中国4295篇。图1显示了10年来论文发表趋势。我国的论文发表逐年递增,特别是“十一五”以来,文章发表量增长幅度超过了世界增幅,标志着我国干细胞研究能力的逐步增强。
2.2 2006—2010年发表文章的国家分布情况
表1 2006—2010年干细胞文章量居前10位的国家
2006—2010年,美国在干细胞研究领域发表24798篇文章,远远领先于其他国家。德国、英国和日本分列第二、三、四位。我国论文数量为4294篇,排在第五位(见表1),前十名的国家文章比例见图2。“十五”期间我国在干细胞领域发表文章只排在世界第十一位,短短五年就一跃成为世界第五位,占世界发表文章总量的7%,彰显了我国干细胞研究的突飞猛进。然而表1数据显示,我国在论文的总被引次数上还落后于发达国家,说明我国研究的原始创新性还不够。
图2 2006—2010年干细胞发文国家分布(百分比)
2.3 国内外研究机构分析
表2 2006—2010年世界干细胞研究发文量居前10位的机构
表3 2006—2010年我国干细胞研究发文量居前10位的机构
国内外发表文章量排前十位的机构分别见表2和3,哈佛大学在发文量、总被引频次方面远远领先于其他机构,处于世界首位。美国的研究机构在干细胞领域占据了文章发表量前十位的大多席,日本的东京大学和京都大学也占据了两个席位,我国研究机构没有进入前十位。在国内的研究单位中,中国科学院在文章数量上排第一,国内干细胞基础研究力量基本集中于中国科学院、上海交通大学等研究院所和高校。
“十五”期间,在文章发表量上我国的机构没有进入世界100名以内,“十一五”期间中国科学院发文量在世界上排48位,相比“十五”期间有了很大的提高。但跟国外研究机构相比,国内机构的发文数量、总被引次数等指标尚有不小差距。
2.4 高引文率分析
在对2006—2010年世界和中国前20篇高被引率的文章进行分析后发现,世界前20篇高被引文献中,Yamanaka Shinya作为通讯作者占据了3个席位,显示了他作为iPS细胞创始人的地位,至2010年底,其引文最高被引次数为 2717次。Rudolf Jaenisch由于在干细胞表观遗传学的突出研究,也占据了2个席位。我国前20篇高被引用率文献中,北京大学邓宏魁有4篇文献进入,香港大学关新元有两篇文章进入,中山大学宋尔卫、中科院动物所周琪、上海交通大学曾凡一、中科院上海生命科学研究院时玉舫分别有高引率文章进入。但比较国内外的文章可以看出,至2010年底,我国文章被引频次最高不超350,远低于2006—2010年世界被引次数前20名的最低水平(662次)。被引率还远远达不到国际水平。
2.5 共词分析
用CitespaceII软件对 “十一五”期间世界和中国的干细胞文献进行共词分析(见图3和图4)。从图中可以看出,世界干细胞研究前十项共词为 “differentiation”(分化)、“expression”(表达)、“in vitro”(体外)、“stem cells”(干细胞)、“progenitor cells”(祖细胞)、“in vivo”(体内)、“gene expression”(基因表达)、“self-renewal”(自我更新 )、“bone-marrow”(骨 髓 )、“transplantation”(移植)。中国干细胞前十项研究共词为“differentiation”(分化)、“expression”(表达)、“in vitro”(体外)、“stem cells”(干细胞)、“transplantation”(移植)、“progenitor cells”(祖细胞)、“proliferation”(增殖)、“bone-marrow”(骨髓)、“messenchemal stem cells”(间充质干细胞)、“growth”(生长)。论文的共词主要关于该研究领域的研究方法和研究对象,从这一点上来看,我国基本上保持了与世界的同步。
图3 2006—2010年世界干细胞研究论文共词分析图
图4 2006—2010年中国干细胞研究论文共词分析图
2.6 干细胞研究热点方向分析
(1)世界干细胞研究热点分析。
共引文献分析可以将海量文献进行研究方向的归类,从而寻找该领域的研究热点。由于样本量巨大,我们选取了“十一五”期间影响因子在7.0以上的世界干细胞的代表性文献18200篇,以其为样本,通过CitespaceII软件对其进行文献共引分析,研究的时间尺度从2006年到2010年,设计每个时间段的最高节点数为40,得到图5中知识前沿术语和知识基础的合并网络,由93个节点和2006条连线组成。图中每个节点表示一篇引文,节点向外延伸的不同颜色的圆环表示不同年份的引文时间序列,节点的大小与共被引次数成正比。从图5可以看出,世界干细胞研究有7个明显的聚类,分别是干细胞分化与移植、iPS和胚胎干细胞、肿瘤干细胞、神经干细胞、干细胞调控网络、干细胞用于心脏病临床治疗、造血干细胞,这7个聚类代表了世界主流的研究方向。
图5 2006—2010世界干细胞文献共引分析聚类图
根据聚类1的代表文献分析,该聚类为干细胞的分化及移植。PITTENGER MF[7]从人类骨髓中分离出了多能性的干细胞,人类骨髓干细胞具有分化为组织、软骨、脂肪、肌腱、肌肉和骨髓基质的潜力;JIANG YH[8]进一步报道了人骨髓间充质干细胞具有发育成其他组织细胞的潜能性;PROCKOP DJ[9]发现骨髓基质细胞具有发育成除造血细胞外其他类型细胞的潜力,并且可用做细胞和基因治疗;ZUK PA[10]介绍了除骨髓干细胞外,人类脂肪细胞也具有发育成其他组织细胞的潜力,可用于细胞治疗。
聚类2为诱导多功能干细胞(iPS细胞)和胚胎干细胞。TAKAHASHI K[2]第一次报道了用特定因子可以把小鼠成纤维细胞重编成为多功能性干细胞;紧接着TAKAHASHI K[3]和YU JY[4]分别从把人类成纤维细胞和体细胞诱导成了具有分化多能性的iPS细胞。EVANS MJ[11]在1981年就从小鼠胚胎中分离出了多功能细胞;THOMSON JA[12]1998年第一次从人类囊胚中分离出了胚胎干细胞。
聚类3为肿瘤干细胞研究。BONNET D[13]发现一类白血病细胞具有干细胞自我更新特性;REYA T[14]2001年在《自然》上提出了肿瘤干细胞的概念,即一类具有干细胞自我更新特性的致瘤细胞;ALHAJJ M[15]发现乳腺肿瘤细胞中只有一少部分能够继续分化成肿瘤细胞,这些细胞有着干细胞自我更新的性质;SINGH SK[16]鉴定了人类脑瘤起始细胞,同样具有干细胞的一些属性;
聚类4为神经干细胞研究。LENDAHL U[17]报道了神经干细胞表达一种巢蛋白(nestin),为神经干细胞的鉴定提供了标记物;REYNOLDS BA[18]报道了从中枢神经系统中分离出来一种细胞,可发育成神经细胞和星形胶质细胞;DOETSCH F[19]从小鼠侧脑室室管膜下区分离出了神经干细胞;2000年GAGE FH[20]在Science上撰写了哺乳动物神经干细胞的综述,描述了神经干细胞的发现历程、发展现状,并对未来神经干细胞的研究进展及临床应用进行了展望。
聚类5为干细胞的基因调控网络。RAMALHOSANTOS M[21]在全基因组水平详细分析了胚胎干细胞和成体干细胞的差异,发现胚胎干细胞和神经干细胞在转录水平有许多的相似性,为干细胞生物标志奠定了基础;IVANOVA NB[22]全面分析了人类和小鼠间充质干细胞的全基因表达谱,发现两者在一些表达基因上面有很强的相同性,这些基因可能在干细胞命运决定的保守信号通路中发挥作用。
聚类6为干细胞在心脏病临床中的应用。ASAHARA T[23]报道分离的一种内皮祖细胞可以用于血管新生;ORLIC D[24]报道了骨髓细胞可以重建心肌细胞,预计可用于冠心病的治疗;KOCHER AA[25]报道了通过人类骨髓来源细胞进行心肌血管重塑可以防止心肌细胞凋亡、减少重塑、提高心脏功能;然而,MURRY CE[26]则发现间充质干细胞不能在体内发育成为心肌细胞,为临床干细胞的应用提出了警示。
聚类7为造血干细胞研究。CALVI LM[27]发现成骨细胞可通过激活notch因子来调节造血干细胞的微环境,提示微环境成分细胞或者信号通路可作为干细胞治疗的药用靶标;ZHANG JW[28]发现了造血干细胞的微环境及BMP信号通路对于微环境大小的调控作用;KIEL MJ[29]发现了区分造血干细胞和前体细胞的SLAM家族受体,它同时可以调控干细胞的内皮微环境;REYA T[30]研究了wnt信号通路对于造血干细胞自我更新的调控作用。
(2)我国干细胞研究热点分析。
图6 2006—2010中国干细胞文献共引分析聚类图
以“十一五”期间我国发表的4295篇文献为样本,通过CitespaceII软件对其进行文献共引分析,研究的时间尺度从2006年到2010年。图6合并网络由99个节点和1185条连线组成,可以分为3个明显的聚类,分别是iPS和胚胎干细胞、干细胞分化与移植、肿瘤干细胞,代表了我国“十一五”期间干细胞研究的主流方向。这三个聚类和世界干细胞研究中三个聚类在主要引用文献上基本相同。
(3)国内外研究热点方向对比。
从以上分析可以看出,近5年来,我国干细胞研究在iPS和胚胎干细胞、肿瘤干细胞与干细胞分化潜能等方面研究和世界主流方向一致;但在成体干细胞研究方面如神经干细胞、造血干细胞等方面,我国基础研究的工作还不够全面;在临床结合较紧密的领域如心脏病的治疗方面,研究还不够深入;在一些新兴领域如干细胞的调控网络方面,还没有大范围开展工作。深入寻找干细胞自我更新及分化机制,并更为安全地用于临床,我国还有相当多的工作要做。
3 干细胞研究的政策启示
从前文的分析可以看出,我国干细胞研究总体来说跟世界发达国家还有一定差距。然而由于全球金融危机的影响以及干细胞应用的伦理安全限制,西方发达国家干细胞研究的发展速度渐渐放缓,我国近年来却突飞猛进。西方国家的发展就像赛车行驶至弯道时放慢速度避免危险一样,而我国干细胞研究已处于前列,正是“弯道超车”最好的时机。我们需要进一步加强“驾车”的技术,加大投入,稳定支持,加强从基础研究到临床的有机衔接。
3.1 持续加强对干细胞研究的支持力度,抢占干细胞研究战略制高点
与“十五”相比,我国“十一五”期间文章数量有很大提高,已处于世界第五的位置,同时取得了一系列的原创性成果,如证明了iPS细胞的全能性[31]、建立了iPS高效诱导技术[32],得到了猪、猴等大动物的iPS细胞系[33-35]。这些成绩的取得跟“十一五”期间国家各项科技计划重视干细胞研究是分不开的,“十五”期间我国973计划中只有2个干细胞研究重大项目,863计划“组织器官工程”重大项目中只有部分干细胞研究内容;而到了“十一五”,973计划和发育与生殖国家重大科学研究计划在干细胞领域共部署了15个项目,863计划也专项部署 “干细胞与组织工程”重大项目,资助强度比“十五”大幅提高。但是从前面分析也可看出,世界干细胞有7个研究热点,而我国只集中于其中3个,反映了我国的相关投入不够、研究队伍较少,无法兼顾所有的热点领域。据不完全统计,2006年以来,我国每年投入干细胞研究的经费约2亿元人民币,而美国每年投入约20亿美元,日本约4亿美元,远远高于我国的投入。
目前包括科技部、中国科学院在内的相关部门已经逐步增加资助的力度,“十二五”开局相继启动了干细胞研究国家重大科学研究计划、“干细胞与再生医学研究”战略性科技先导专项等科学计划,吹响了干细胞研究跨越发展的号角。建议下一步持续加强干细胞研究的投入,以重大专项机制推动干细胞研究,吸引和培养高水平的研究队伍,尤其是在我国研究力量较弱方向增强研究队伍,实现我国干细胞研究的跨越发展。
3.2 营造自主创新环境,提高研究的原始创新性
从图5、6中可以看出,短短的几年间,有关iPS的研究已经成为一个干细胞研究的核心热点领域(线条的密集程度代表文献的共引关系)。2006年日本的Yamanaka Shinya成功创制iPS细胞的文章,在5年时间的引用次数已经达到2700余次,之后他于2007年发表的人iPS细胞的创制一文的引用次数也达到了2100余次,可以说Yamanaka Shinya开拓了干细胞研究的新纪元。相比之下,虽然我国干细胞研究的发文量已处于世界第五的位置,但文章总被引数等指标远低于发达国家,更缺少干细胞领域的里程碑式研究,我国的研究机构实力相比国际优势机构也有很大差距。
日本等国家的原始性创新很大程度上受益于政府和企业提供的稳定支持和宽松环境。提升我国干细胞研究的原始创新性,需要为科学家营造宽松的创新环境。建议进一步从国家层面加强顶层设计,成立国家干细胞研究指导协调委员会,优化统筹干细胞研究上下游,避免经费的重复投入和资源的浪费;深入探讨竞争性和稳定性支持相结合的管理机制,实行超级科研特区政策,稳定支持干细胞研究优势单位,减少科学家申报项目的程序和时间,鼓励潜心研究,攻克重大科学问题,取得原始创新性成果。
3.3 注重成体干细胞基础和应用研究
由于胚胎干细胞面临着很大的伦理争议,iPS的临床应用还有很多的技术性问题需要解决,神经干细胞、造血干细胞、间充质干细胞等成体干细胞有着更贴近于临床应用的优势。然而从前文分析来看,我国在成体干细胞基础研究方面与发达国家还有很大差距:没有成体干细胞的基础研究成果,临床研究的结果存在很大不确定性,进一步推广应用难度大。
建议下一步注重成体干细胞的基础研究,并制定相应的临床应用标准,让相关研究成果尽快应用于临床。
3.4 加强干细胞临床治疗的研究和规范化管理,充分利用我国临床优势资源
以干细胞为核心的再生医学为各种慢性或退行性疾病、遗传缺陷性疾病等的治疗与康复带来了希望。从前文分析来看,国外在干细胞用于心脏病等疾病的治疗方面已经有了非常深入的研究,而我国目前该方面的研究较少。
我国在临床应用资源、干细胞资源、大动物模型等方面具有一定的优势资源。建议下一步充分利用这些的优势,加强干细胞基础研究和临床研究的有机衔接,加强干细胞临床治疗的规范管理,确保应用的安全性。
3.5 紧密关注国际新的热点方向,加强国际合作
干细胞研究是一个充满着机遇与挑战的领域,同时也是一个发展日新月异的科学领域,该领域随时都在酝酿着革命性的突破。我国在开展持续性研究的同时,还需紧密关注国际研究的最新动态,加强国际合作,以最少的投入取得国际共享的成果。目前在研究方法与技术方面,我国已经紧跟国际前沿;在国际合作方面,我国已经与国际干细胞学会(ISSCR)、国际干细胞组织(ISCF)等权威机构进行了合作,还与英国、德国、加拿大、欧盟等举办了多次的双边干细胞研讨会,部分专家也已在ISSCR的分委会里任职,这对加强国际合作与交流,促进我国相关领域的发展起到了积极的作用。然而,在一些干细胞研究的新兴方向,如干细胞调控网络等方面,我国相关研究还很少。
下一步要以我为主地进行国际合作,及时掌握新兴方向,抢占前沿研究制高点;鼓励更多的科学家在国际干细胞的学术组织中任职,使我国在相关领域中具有更多的发言权。
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Stem Cell Research Hotspots in China and Aboard Based on Bibliometrics
Qian Wanqiang,Chen Tao,Jiang Haiyan
(Basic Research Service,MOST,Beijing 100862,China)
Stem cell research is one of the hottest research fields nowadays.Getting the stem cell SCI papers of China and aboard from 2006 to 2010,the paper analyzes the developing trend,the distribution of countries and institutes of stem cell research.Through the bibliometric analysis fuction of the software Citespace II,the paper obtains China’s achievements and the gaps through the comparison of the field between China and aboard.Furthermore,the paper advances the suggestion of developing China’s stem cell research.
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国家科技部软课题“我国基础研究重大问题研究”(2010GXS1B023),国家自然科学基金项目“科学基金资助成果管理体系研究”(J1124002)。
2011-07-04
钱万强(1981-),男,山东省济宁人,生物学博士,副研究员;研究方向:科技管理。
G311
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(责任编辑 迟凤玲)