慢性肉芽肿病中远期随访和感染预防性药物的效果分析

惠晓莹 孙金峤 高维银 应文静 刘丹如 俞晔珩 王静漪 王晓川

慢性肉芽肿病(CGD)是由于NADPH 氧化酶复合物功能缺陷，使中性粒细胞无法正常产生超氧离子和过氧化氢来杀伤胞内菌而导致的原发性免疫缺陷病。其致病机制主要为X 连锁CYBB 基因突变和常染色体隐性遗传所致［1，2］。临床表现以真菌、葡萄球菌、肠道杆菌等反复感染皮肤、肺部、网状内皮组织以及过度的炎症应答为特点，少数亦有分枝杆菌感染报道［3］。近年来IFN-γ 广泛用于CGD 患者，研究显示IFN-γ 可明显降低CGD 患者感染发生频率和病死率［4～6］，同时国外研究也表明，IFN-γ 也存在概率较高的不良反应，但无致死性不良反应的相关报道［4］。然而，国外对IFN-γ 的疗效研究包括所有年龄段患者，尚没有针对儿童CGD 进行研究的报道。中国尚无CGD 患儿长期随访及IFN-γ 疗效的报道。本研究对复旦大学附属儿科医院(我院)临床免疫科诊断的CGD 患儿采用人重组IFNγ(rhIFN-γ)、复方磺胺甲唑联合预防方案，以中远期随访感染发生情况，分析用药疗效和安全性。

1 方法

1.1 CGD 诊断标准 ①反复严重细菌和(或)真菌感染，累及呼吸道、胃肠道、皮肤和淋巴结等;②部分伴分枝杆菌感染(结核分枝杆菌、非典型分枝杆菌和卡介苗);③伴或不伴家族中有类似临床表现的病例;④淋巴细胞亚群检测和免疫球蛋白检测等排除其他常见免疫缺陷病;⑤二氢若丹明(DHR)分析均提示中性粒细胞呼吸爆发功能明显低下(低于正常值20%)［5，7］。同时满足①～⑤项可诊断CGD。

1.2 研究对象纳入标准 ①2004 年1 月至2011 年12 月在我院确诊的CGD 患儿;②自愿加入能按要求完成临床随访;③随访时间≥1 年。

1.3 治疗 目前CGD 尚无统一的治疗方案，参照国外CGD 患儿感染预防性药物使用情况［4，5，8］，我院临床免疫科CGD 患儿诊断后使用rhIFN-γ、复方磺胺甲唑联合治疗方案。rhIFN-γ 每次50 μg·m2(体表面积＞0.5 m2)或1.5 μg·kg－1(体表面积≤0.5 m2)，每周2 次;复方磺胺甲唑(磺胺甲唑+ 甲氧苄啶):磺胺甲唑30 mg·kg－1·d－1，甲氧苄啶6 mg·kg－1·d－1，每日2 次。伴有真菌感染者加用伊曲康唑或伏立康唑治疗。治疗过程中，若出现rhIFN-γ 或复方磺胺甲唑严重药物不良反应或患儿拒绝继续使用，则停用该药，而单用复方磺胺甲唑或rhIFN-γ。

1.4 随访 CGD 患儿确诊后即进入我院临床免疫科的随访体系，首次随访档案包括一般资料(姓名、性别、年龄、籍贯等)、从起病至诊断的疾病发展状况(感染时间、部位、病原体、严重程度、非感染性疾病、治疗及预后等)，家族谱系调查等。以后每3 ～6 个月或通过电话，或预约来院门诊随访，随访内容包括:是否感染、感染时间、感染部位、严重程度、病原学资料、非感染性疾病、治疗及疗效等方面。

1.5 本研究相关指标的定义 ①感染:体温改变(偏离正常值0.5℃)，伴有明确组织器官受累的临床表现或影像学证据，实验室检测提示感染，需要抗生素治疗并且治疗有效。②严重感染［8］:需住院行规范化抗生素治疗或者外科手术治疗(如淋巴结切开引流);除此之外的其他感染归为非严重感染。③诊断前每年人均感染(总感染、严重感染、非严重感染)发生频率:随访病例感染例次之和与诊断时患儿年龄之和的比值。④诊断后每年人均感染(总感染、严重感染、非严重感染)发生频率:随访病例感染(总感染、严重感染、非严重感染)例次之和与随访时间之和的比值。

1.6 统计学方法 采用SPSS 11.5 软件进行统计分析。计数资料采用百分比表示。组间比较采用t 检验或秩和检验，P ＜0.05 有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 研究期间我院诊断CGD 患儿共62 例，其中29 例达到随访要求而纳入本研究，男23 例，女6 例。起病时平均年龄为2.5 个月(10 d 至2 岁)，诊断时平均年龄为2.4 岁(1 个月至10.1 岁)，诊断时年龄之和为69.0 年。4 例患儿有明确CGD 家族史。本组患儿诊断时均不存在需住院治疗的致命性感染和手术治疗未康复者，均无严重的基础疾病(如心脏病和癫等)。

29 例患儿至本文观察时点(2012 年6 月)的平均年龄为5.2(1.3 ～14)岁，总随访时间为82.8 年，人均随访时间为2.9(1 ～5.2)年。

2.2 疾病特点

2.2.1 CGD 确诊前感染部位和频率 肺部感染(肺炎、肺脓肿)占89.6%(26/29 例)，49 例次;淋巴结感染占55.2%(16/29 例)，26 例次。诊断前每年人均感染发生频率为1.84(127 例次/69.0 年)。CGD 确诊前感染部位和频率见表1。

2.2.2 随访期间的感染部位和频率 随访期间每年人均总感染发生频率为1.28(106 例次/82.8 年)，其中严重感染为0.48(40 例次)，非严重感染为0.80(66 例次)。

随访期间感染部位和感染频率如表1 所示，随访期间总感染中，淋巴结炎69.0%(20/29 例，37 例次);肺部感染62.1%(18/29 例，26 例次)，其中2 例伴有中等量的胸腔积液。严重感染中，肺部感染是最常见感染部位，13/29 例(44.8%)共发生18 例次感染;其次为淋巴结感染，6/29 例(20.7%)共发生7 例次感染。

表1 CGD 患儿确诊前、随访期间感染部位和感染频率Tab 1 Localization and frequency of infection before diagnosis and during the period of follow-up in CGD

2.2.3 感染病原体 CGD 患儿确诊前后共发生233 例次感染，其中61 例次(26.2%)检测出明确病原体。55.7%(34/61 例次)为分枝杆菌，其中累及肺部10 例次，淋巴结17 例次，肝脏、骨质和睾丸各2 例次，肠道1 例次。31.1%(19/61 例次)为真菌感染，其中累及肺部9 例次，淋巴结6例次，皮肤3 例次，肠道1 例次。细菌感染以金黄色葡萄球菌最常见，其中累及淋巴结和软组织各2 例次，肺部1 例次。铜绿假单胞菌累及肺部1 例次。分别在1 例肠炎和1例感染性骨髓炎病程中检测出伤寒沙门菌。

2.2.4 其他病变 病程中20 例出现慢性腹泻表现，其中7 例表现为反复或持续性腹泻，多次检测未找到病原学证据，抗生素使用效果差，考虑为非感染性炎症病变所致可能;2 例存在长期反复发作性腹痛，病因尚不明确。2 例存在反复性口腔溃疡;1 例存在视网膜病变。此外，1 例诊断为吉兰巴雷综合征;1 例表现为乳牙滞留，双排牙齿，伴有漏斗状胸、关节过伸。

2.3 感染预防性药物的临床疗效分析 29 例诊断后均使用rhIFN-γ 和复方磺胺甲唑联合治疗方案，其中21 例可耐受并维持至末次随访，余8 例(3 例因治疗过程中出现rhIFN-γ 不良反应，5 例自行停药)单用复方磺胺甲唑治疗。联合用药组和单用复方磺胺甲唑组在初次感染时间和诊断年龄方面差异均无统计学意义(P 分别为0.736 和0.872)。

联合用药组治疗前后总观察时间分别为48. 83 和61.93 年，治疗前后每年人均总感染和严重感染频率差异均有统计学意义(P 分别为0.002 和0.001)。治疗前后每年人均肺部感染频率差异有统计学意义(P=0.004)，非严重感染、淋巴结炎和软组织感染每年人均发生频率差异无统计学意义(表2)。

两组间治疗前每年人均感染发生频率差异均无统计学意义。两组治疗后每年人均总感染和非严重感染频率差异有统计学意义(P 分别为0.015 和0.047)，治疗后严重感染每年人均发生频率差异无统计学意义(P =0.254)。对特定部位感染进行比较分析显示，两组间治疗前后差异均无统计学意义(表2)。

表2 不同用药组治疗前后每年人均感染发生频率Tab 2 Infections before and after treatment in combination treatment group and separated TMP-SMX treatment group

2.4 rhIFN-γ 不良反应 15/29 例(51. 7%)皮下注射rhIFN-γ 后完全耐受，未出现不良反应。14/29 例(48.3%)出现rhIFN-γ 不良反应，其中12 例发热，退热药物治疗有效;腹痛1 例，表现为腹部隐痛，短时间可自行缓解;皮疹1例，表现为全身散在紫黑色皮疹，停药后缓解;疲劳感1 例，表现为无力困倦，可自行缓解。3 例因不良反应停药，其中发热2 例，皮疹1 例。rhIFN-γ 使用过程中，未发现致命性的严重不良反应。

2.5 死亡原因 4 例在随访过程中死亡，死亡平均年龄为2.96(1.9 ～4.2)岁。3 例死于严重的分枝杆菌感染，其中重症肺部感染1 例(联合用药)，全身播散性感染2 例(联合用药和单用复方磺胺甲唑各1 例);1 例死于严重的真菌性肺炎(单用复方磺胺甲唑)。

3 讨论

本研究为中国单中心较大样本CGD 患儿的随访报告，首次在中国儿童CGD 研究中引入了诊断前后每年人均感染发生频率为指标分析感染预防性药物的临床治疗效果，使得中国GCD 患儿感染及预防性药物疗效的数据可以与国外相关数据进行比较。

每年人均感染发生频率作为一项评估疾病自然过程的指标，可用于分析感染预防性药物使用的临床疗效，也是不同研究间进行数据对比分析的有效指标。意大利Martire等［9］进行一项多中心回顾性研究显示，CGD 患者每年人均感染发生频率为0. 64，其中严重感染为0. 26;美国Marciano 等［4］前瞻性研究发现CGD 患者每年人均严重感染发生频率为0.30;欧洲Liese 等［8］回顾性研究发现CGD患者每年人均总感染发生频率为0.79，其中严重感染为0.27。本研究CGD 患儿每年人均总感染和严重感染发生频率分别为1.28 和0.48，高于其他国家的研究结果，可能与本组患儿年龄较小，病原体差异和医疗卫生水平相关。此外，观察随访的疾病阶段、对感染的判断、预防性药物使用等也是影响研究结果的因素。

本组CGD 患儿以淋巴结和肺部感染为最主要的感染部位，也累及皮肤等结缔组织、呼吸道、消化系统、泌尿生殖系统、神经系统等，体现了CGD 疾病多器官多系统累及的特点。肺部感染是本组CGD 患儿诊断前和随访期间严重感染和住院治疗的主要原因，所以预防和治疗CGD 患儿的肺部感染是减少患儿住院治疗的关键环节，是目前CGD需要解决的主要问题。本组CGD 患儿随访期间感染部位和感染类型与其他文献报道一致［9～13］。有文献报道［14］CGD 患儿存在明显的非感染性炎症反应，其中以消化道症状最为多见，本研究20 例患儿出现慢性腹泻表现，7 例患儿表现为反复性或持续性腹泻，抗生素使用效果差，支持该观点。

多项研究［8，9，15，16］发现金黄色葡萄球菌和真菌感染是CGD 病原学检测中最常见的病原体，是导致肺炎和淋巴结炎的主要原因，此外还包括假单胞菌、伤寒沙门菌、克雷伯菌和分枝杆菌等。本研究未对所有感染患儿进行病原学检测，而且部分感染尽管使用了适当的病原学检测方法也未发现阳性结果，故感染中检测出的病原学阳性结果仅用于判断流行程度，不能准确反映CGD 的特点。本研究发现分枝杆菌是导致本组CGD 患儿淋巴结炎和肺炎的主要病原体，真菌感染次之。细菌感染以金黄色葡萄球菌多见，表现为肺炎、淋巴结炎和软组织感染。与国外文献报道的CGD常见病原体不同。病原学差异原因可能为CGD 患儿对分枝杆菌易感［17］，中国又是结核病高发国家之一，患儿易接触分枝杆菌导致感染的发生。此外，中国儿童常规接种卡介苗，这也是导致CGD 患儿感染分枝杆菌的原因之一。由此可见，本研究CGD 患儿每年人均总感染和严重感染发生频率高于其他国家，淋巴结感染较国外多发，可能与中国CGD 患儿易发生分枝杆菌感染有关。

rhIFN-γ 不良反应包括发热、头痛、肌痛、疲劳、激惹、类流感症状、皮疹和消化道症状等［4］，目前尚无致命性不良反应的报道。本研究14/29 例(48. 3%)CGD 患儿使用rhIFN-γ 后发生不良反应，3 例患儿因不良反应停药，未发现致命性不良反应。发热是最常见的症状，多发生在开始用药时，退热药物治疗有效。有文献认为［9］CGD 患儿使用IFN-γ 过程中偶尔出现发热症状，可能与机体出现不明显感染或亚临床型感染相关。

近年来随着抗真菌药物的广泛使用，CGD 感染病死率有所下降，但研究发现［8，9］真菌感染仍是导致CGD 患者死亡的主要原因。然而，本研究中3/4 例死于分枝杆菌感染，1/4 例死于真菌感染。故分枝杆菌可能是导致中国CGD患儿死亡的主要原因。因此，严格控制分枝杆菌感染对中国CGD 患儿的预防和治疗提出巨大挑战，也是提高中国CGD 患儿生活质量和生存率的重要因素。

本研究随访时间尚短，在感染预防性药物起始效果的判断方面是有利的，但在反映疾病长期发展过程方面具有一定的局限性。

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