美托洛尔治疗肥厚型心肌病心功能变化的临床研究

刘峻松 徐 勇 智 光 欧书林 杨 波 周 肖 陈光辉

解放军总医院心血管内科，北京 100853

肥厚型心肌病（HCM）是常见的常染色体显性遗传疾病，家族性HCM占发病总数的50%～60%，人群患病率为1/500，HCM由编码肌纤维节和肌丝的基因突变引起，自然病史往往较长且临床表现呈多样化[1]。由于HCM可导致无法预测的猝死，故诊断为HCM的患者，往往需采取有效评估和积极治疗。β受体阻滞剂是目前HCM内科治疗的主要药物，但临床对比药物治疗HCM前后心功能变化的研究很少。本研究对美托洛尔治疗前后的HCM患者心脏功能变化情况进行评估，意在探讨药物疗效和有效、便捷的检查方法。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

HCM组：患者为2011年2月～2011年5月我院门诊首次确诊为HCM的患者，共入选32例，其中男20例，女12例；年龄19～53岁，平均（38.1±10.1）岁。

患者均有不同程度的胸闷、心悸、劳累性呼吸困难等症状；超声心动图检查符合HCM诊断标准：左心室非对称性肥厚，室间隔厚度≥15 mm，室间隔厚度/左室游离壁厚度＞1.3；患者均为窦性心律；32例患者中，静息状态下9例存在左室流出道梗阻（连续多普勒测量左室流出道压力阶差LVOPG＞20 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）。

排除标准：单纯心尖肥厚型心肌病；高血压，主动脉瓣狭窄等可引起心室壁肥厚的疾病；心律失常（心房颤动、频发室性早搏、束支传导阻滞等）；左室射血分数（LVEF）＜50%；慢性心力衰竭（NYHA心功能分级＞Ⅱ级）；超声心动图提示明显收缩期二尖瓣前叶前向运动（SAM），中度以上二尖瓣反流等。

正常组：同期健康体检者27例，男17例，女10例，年龄22～49岁，平均（35.8±9.6）岁。患者经全面体格检查和心电图、超声心动图等检查排除心脏器质性疾病。

1.2 方法

1.2.1 用药方法 酒石酸美托洛尔片（倍他乐克），初始剂量6.25 mg/次，2次/d，如无不适反应，每周上调剂量1次，每次递增6.25 mg，治疗第四周剂量增至25 mg/次，2次/d，并维持治疗至6个月，患者门诊随访，出现不适症状及时调整药物剂量或停换药物。

1.2.2 治疗前后心脏功能检查 患者治疗前和治疗后6个月进行超声心动图检查评估心脏功能变化。采用西门子公司Acuson Sequoia 512彩色多普勒超声心动图仪，相控阵探头频率2.0～4.0 MHz，受试者在安静状态下取左侧卧位，调整探头清晰显示心脏切面，分别采集以下数据：①心尖四腔和二腔切面二维和Simpson法测量室间隔厚度（IVSd）、左室舒张末容积（LVEDV）、收缩末容积（LVESV）、左室射血分数（LVEF）、左心房左右径（LAd）、左心房收缩期末容积（LAV）；②二尖瓣血流频谱（MIF）：心尖四腔切面脉冲多普勒（PW）取样容积置于二尖瓣瓣尖分别测量舒张早期血流速度（E）、舒张晚期血流速度（A）、E/A值，E峰减速时间（EDT）；③组织多普勒（TDI）：心尖四腔切面显示TDI速度模式，将PW取样容积分别置于二尖瓣环室间隔（Septal）与侧壁（Lateral），依次测量收缩运动速度（Sm）、舒张早期运动速度（Em）、舒张晚期运动速度（Am）以及Em/Am；④计算E/Em。治疗前后所有受试者超声检查均由同一医师完成，容积数据均除以体表面积（BSA）进行个体标化。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料以平均数±标准差表示，行正态性和方差齐性检验，多组间采用单因素方差分析（One-wayANOVA），两两比较采用LSD（least significant difference，最小有意义差异法）检验。计数资料以百分率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

6个月美托洛尔治疗期间，1例男性患者因出现明显的窦性心动过缓（心率＜45次/min）停止用药，余31例患者均顺利完成用药，未出现不良反应。31例患者中临床症状均无加重，诉临床症状明显缓解24例，有效率为77.4%。

2.1 一般资料对比

年龄、性别构成、体重指数在HCM组和正常组无显著差异。患者服用美托洛尔6个月后，平均心率和收缩压较治疗前明显降低，舒张压下降不明显（P＞0.05）。见表1。

表1 一般资料比较（±s）

表1 一般资料比较（±s）

注：A组为HCM治疗前，B组为HCM治疗后，同下；与A组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

组别 年龄（岁）性别（男，%）BMI（kg/m2）HR（次/min）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）正常组A组B组35.8±9.6 38.1±10.1 38.1±10.1 63.0 61.3 61.3 24.9±4.3 26.5±3.2 26.5±3.2 65.6±8.2 72.9±7.2 57.5±5.9△120.6±10.5 126.5±11.5 112.4±9.8△77.8±6.1 78.7±5.2 70.5±6.1

2.2 治疗前后心功能变化

HCM患者心指数（CI）较正常者降低，治疗后明显升高。二维超声检查可见HCM患者IVSd、LAd、LAVs明显增加，治疗后下降但仍高于正常组。存在流出道梗阻的9例患者治疗后LVOPG均显著下降；MIF参数中，EDT在HCM患者中明显增加，治疗后出现下降但无统计学差异，E、A、E/A比值在三组之间差异无统计学意义（P＞0.05）；TDI参数中：治疗前Em、Em/Am明显降低，E/Em明显增加（P＜0.01），治疗后均明显改善，其中侧壁较室间隔改善更为显著。见表2、3。

表2 二维及多普勒超声心功能参数变化（±s）

表2 二维及多普勒超声心功能参数变化（±s）

注：LAVs=LAV/BSA；LVOPG（HCM组为治疗前静息状态下LVOPG＞20 mm Hg的患者，n=9）；与正常组比较，＊P＜0.05、＊＊P＜0.01；与A组比较，△P＜0.05、△△P＜0.01，同下

组别 LVEF（%）CI（L/min·m2）Lad（mm）LAVs（mL/m2）IVSd（mm）正常组A组B组56.7±5.7 58.9±6.6 57.8±7.7 2.8±0.7 2.3±0.7＊2.6±0.5△31.4±2.1 38.5±3.3＊＊35.3±3.1△20.3±7.7 33.4±11.3＊＊26.5±8.8＊△10.1±1.4 17.7±4.3＊＊15.5±3.2＊组别 E（cm/s）A（cm/s）E/A EDT（ms）LVOPG（mm Hg）正常组A组B组82.5±17.3 74.3±10.3 76.5±10.6 54.2±12.4 62.5±11.6＊58.4±10.2 1.5±0.5 1.2±0.2 1.3±0.3 149.8±20.8 182.8±19.0＊162.4±16.4 5.6±0.6 41.3±20.7＊＊23.2±9.9＊＊△△

表3 组织多普勒参数变化（±s）

表3 组织多普勒参数变化（±s）

组别Septal-Sm（cm/s）Em（cm/s）Am（cm/s）Em/Am E/Em正常组A组B组8.8±1.2 8.2±1.1 8.6±0.9 13.5±3.3 9.2±1.6＊＊10.2±2.0＊8.5±2.5 8.6±2.2 8.3±1.7 1.6±0.2 1.0±0.3＊＊1.2±0.4＊△6.1±0.9 9.2±0.7＊＊7.4±0.8＊△组别Septal-Sm（cm/s）Em（cm/s）Am（cm/s）Em/Am E/Em正常组A组B组9.7±2.1 9.1±1.4 8.9±1.8 17.1±3.3 11.3±2.5 13.4±1.9 9.5±2.5 10.0±3.1 9.7±2.3 1.5±0.2 1.1±0.8＊＊1.3±0.7△5.0±0.8 7.2±1.0＊＊5.7±1.1△

3 讨论

目前，我们对HCM的致病基因已有较深入的认识[2-3]，但在有效的基因治疗应用前，口服药物仍是当前HCM主要的治疗方法，治疗目的为缓解症状，减缓心脏重构和减少死亡风险[4]。β受体阻滞剂是当前最主要的HCM治疗药物，近期在美国心脏病学会基金会/美国心脏学会（ACCF/AHA）首次针对HCM制订的诊疗指南中[5]，β受体阻滞剂的地位得到了进一步肯定。

HCM的病理特征为心肌肥大、肌纤维和细胞排列紊乱和间质广泛纤维化，从而导致室壁厚度和僵硬度增加，顺应性下降，舒张期充盈和心肌灌注受阻，此外，HCM常伴有的冠状动脉管壁增厚和管腔狭窄加重了心肌的缺血缺氧，上述变化决定了HCM最主要的病理生理学特征为心脏舒张功能异常，临床表现也多由此引起，而明显的收缩功能异常出现较晚。

为准确评估药物疗效，除依靠临床症状，我们需要能有效、便捷、敏感地对心功能进行客观评价的方法[6]。超声心动图在HCM的诊断和心功能评估中有着不可替代的地位。常用的舒张功能指标[7]如二尖瓣血流频谱E峰、A峰和E/A等由于受心脏前后负荷、心率、左房压力等因素影响，在舒张功能明显降低时还会出现“假性正常化”表现，故临床应用有一定局限；肺静脉血流频谱由于受取样的限制和二尖瓣血流干扰较难获得清晰的图形。

组织多普勒（TDI）通过测定二尖瓣环心肌运动速度、时相和位移来反映心肌组织收缩力、弹性和容量变化，它受心脏负荷状态的影响很小，能发现心脏在疾病早期功能的变化。许多研究均证明，TDI在HCM心肌增厚和症状出现前就能发现舒张功能的改变，并对HCM预后做出有效判断[8-9]。E/Em参数综合了心脏血流和机械因素，是近年来用于评价舒张功能的有效指标，其与左室舒张末充盈压（LVEDP）和肺动脉楔压（PCWP）有很好相关性[10]。研究结果显示，HCM患者经药物治疗后，显著增大的左心房容积减小，延长的EDT和降低的CI明显恢复；治疗前室间隔和侧壁Em、Em/Am下降，E/Em升高，表明舒张功能明显下降，治疗后上述指标均明显改善，以侧壁的改善更为明显；治疗前后的E、A、E/A和正常组比较均无明显差异（P＞0.05）。以上结果证实了HCM患者心功能变化以舒张功能的降低为主，美托洛尔治疗6个月后，HCM患者左心舒张功能得到明显改善；同时也证实TDI在评估心功能方面比二尖瓣血流更敏感和准确。左室壁厚度在6个月内并未出现下降。

美托洛尔主要通过以下机制改善HCM心脏功能和临床症状：①美托洛尔是脂溶性的选择性β1受体阻滞剂，主要作用于心脏传导系统和心肌细胞，减小心肌收缩力，减慢心率和房室结传导速度，改善舒张期左室充盈和心肌灌注，减小室壁张力，降低氧耗。②改善心肌重构：局部和循环中肾素血管紧张素系统（RAS）的激活和交感神经紧张度的增高在HCM心肌肥厚[11]和间质纤维化过程[12]中起重要作用，近期研究发现在HCM心肌肥厚的发展中存在RAS途径介导的信号传导途径的异常[13]，β受体阻滞剂能通过抑制肾素分泌和RAS激活延缓心脏重构从而改善心功能；此外，有研究表明美托洛尔可通过增加基质金属蛋白酶（MMP）表达加快胶原分解，对间质纤维化产生负性调节。β受体阻滞剂对心房重构的抑制也减少了HCM发生房颤和血栓形成的可能，这对于舒张功能严重减退，依赖舒张晚期左房被动充盈的HCM患者十分重要。除改善心功能和心脏重构外，β受体阻滞剂对预防HCM猝死，尤其是年轻患者有着重要意义[14]，脂溶性β受体阻滞剂的这种作用更为明显[15]。

HCM猝死主要源自严重左室流出道梗阻和室性心律失常。既往认为只有少数HCM存在流出道梗阻，近来研究却表明：绝大多数HCM存在着静息或诱发状态下的流出道梗阻，后者所占比例更大[16]。β受体阻滞剂通过减弱心肌收缩力、增加舒张充盈、抑制心肌肥厚重构等机制减轻梗阻；此外，美托洛尔为选择性β1受体阻滞剂，主要作用于心脏，血管的舒张作用很弱，其对左心室前后负荷影响很少，这对于存在流出道梗阻的HCM患者尤为重要，研究中9例存在流出道梗阻的患者，治疗后LVOPG均出现明显下降（P＜0.01）。

在HCM相关发病基因中，编码肌钙蛋白T（cTnT）的基因突变是导致致命性心律失常的主要原因，而cTnT突变的HCM患者心肌肥厚程度较轻甚至不出现[17]，临床诊断率相对较低，对这部分HCM患者的预防性治疗尤为重要，研究表明cTnT基因突变产生心肌细胞对钙离子的致敏效应是引起心律失常的原因，肾上腺素能的激活在此过程中起了关键作用[18]，这也可能是β受体阻滞剂改善HCM预后的一种机制。

当前有关HCM发病机制和病理生理学的研究取得了诸多新进展，如既往认为心肌纤维化是心肌肥大缺血后的继发性改变，近期研究却表明纤维化是编码肌节蛋白的基因突变后最早的表现之一，而肌细胞、间质可探及的形态学改变出现较晚[19]。这些研究为我们选择HCM新的治疗靶点提供了依据。

美托洛尔在本研究剂量下用于治疗HCM是安全、有效的。TDI可敏感、便捷、有效的评估HCM患者的心脏功能。由于国内外还缺少大规模评估β受体阻滞剂治疗HCM的临床研究资料，药物治疗剂量、联合用药和个体化方案的选择需要进一步研究以提供依据。

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