乳酸菌的降血糖作用研究进展

范文娅，吴正钧，郭本恒

光明乳业股份有限公司乳业生物技术国家重点实验室，上海200436

乳酸菌(Lactic acid bacterium LAB)是通过发酵糖类获得能量，产生大量乳酸的一类细菌的总称［1］。20世纪初，微生物学家梅契尼柯夫在“长寿学说”中最先指出，保加利亚人长寿与其食物中含有大量的乳酸菌有关，并由此提出胃肠道菌群与健康密切相关的理论。临床试验证明乳酸菌能维持肠道的微生态平衡、增强机体的免疫机能、调节血脂、减少心血管疾病的发生等作用，并有明显的抗氧化作用。由于乳酸菌对人和动物都有保健和治疗功效，在功能食品及药品中有着广阔的应用前景，对其研究和开发也取得了一些成果，产生了巨大的经济和社会效益。目前在市场上具有代表性的商业菌株汇总如下，见表1。

癌症、心血管疾病、糖尿病被公认为世界三大致死性疾病。随着对糖尿病发病机理研究的深入，证实糖尿病为遗传和环境因素综合作用而导致的多基因遗传性复杂疾病。尽管目前对糖尿病的防治研究取得了一定成效，但现行的药物治疗通常会对人体产生许多不良反应，如胰岛素治疗易出现过敏、耐药性等副作用，同时还会引起多种糖尿病并发症。口服降糖类药物对肝、肾等脏器损害较大，此外，随着用药时间的延长，继发性失效问题也成为药物远期治疗效果的一大障碍。胰岛移植和基因治疗的昂贵性又限制了其应用的普遍性。这些均成为治疗糖尿病的瓶颈。

随着对肠道微生态结构和功能研究的不断加深，以乳酸菌为代表的肠道菌群对机体健康的重要性越来越被重视。将乳酸菌应用于糖尿病的防治研究，近年来成为该领域新的研究热点。Yun等［2］报道了db/dbⅡ型糖尿病小鼠在口服格氏乳杆菌BNR17后，血糖水平明显降低，葡萄糖耐受改善，血色素HbAIC水平显著下降，且体重未见减少。Yadav等［3］发现乳酸链球菌能显著降低高果糖诱导模型小鼠血糖、血浆胰岛素、甘油三酯、血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等糖尿病风险指标水平。乳酸菌潜在的防治糖尿病的功能目前已得到科学证实和广泛认可，然而具体的防治机理尚不明确。本文综述了乳酸菌在糖尿病防治方面的研究进展，针对其作用机理及临床应用的可行性进行讨论，希望为糖尿病的防治提供新的思路，为开发新型药物提供一定的理论基础。

表1 代表性的商业菌株Table 1 Representative commercial lactic acid bacteria

1 乳酸菌的降血糖作用机理

乳酸菌作为肠道中重要的生理菌群之一，与机体的多种生理功能有着密切的关系。其调节血糖功能已被证实，但作用机理至今尚未定论。目前一般认为其作用机理主要基于以下几个方面。

1.1 调节肠道微生态平衡，提高肠道粘膜屏障功能

乳酸菌作为肠道优势菌群和肠黏膜共同构成肠道的生物屏障，维持肠道的微生态平衡。肠道菌群决定了肠道黏膜屏障的通透性。有害菌群导致机体肠道通透性增加，使得糖尿病易感，肠道免疫功能下降［4］。Dumas等［5］发现某些肠病毒易导致脂肪肝和胰岛素抵抗，具有致糖尿病的作用。含有谷氨酸脱梭酶的消化道菌群分泌的谷氨酸会介导肠源淋巴细胞破坏胰岛细胞。Neal等［6］研究发现，饲喂高脂饮食能使肠道菌群失调，G-/G+菌比例增高，双歧杆菌、类杆菌和肠球菌减少，诱发机体出现糖尿病、肥胖症和炎症反应。别明江等［7］进一步发现，小鼠肠道益生菌的变化与血糖变化趋势呈负相关。这些结果表明肠道菌群与糖尿病的发生发展密切相关。

研究证实临床上服用酸奶或乳酸菌制剂，可增加肠道益生菌，在一定程度上抑制病原菌入侵和定植，调节肠道菌群平衡，提高肠道粘膜屏障功能，有效缓解及改善糖尿病症状。鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌能显著降低肠侵染性大肠埃希菌、肠出血性大肠埃希菌及肠致病性大肠埃希菌对细胞的穿透性［8］。将干酪乳杆菌DN-114001与人类上皮细胞系、大肠埃希菌共同孵育后发现，干酪乳杆菌对大肠埃希菌对上皮细胞的粘附具有明显抑制作用［9］。乳酸菌能阻止由病原体引起的上皮细胞支架和紧密连接蛋白的破裂，预防和修复由食物抗原或药物引起的黏膜损伤，从而提高黏膜屏障功能［10］。Lieroih等发现有一种大肠埃希菌能产生胰岛素样物质，占据胰岛素的靶细胞接触位点，使胰岛素无法发挥作用从而导致糖尿病的发生。采用青春双歧杆菌灌胃Ⅱ型糖尿病模型大鼠，通过生物拮抗作用，减少能产生胰岛素样物质的大肠埃希菌，糖尿病症状得到有效缓解。乳酸菌可通过多种机制如分泌有机酸降低pH，营养竞争，控制内毒素，合成有抗菌活性的细菌素，减少肠腔内细菌的易位，抑制病原菌的生长，黏附定植，占位，调节肠道菌群，促进胃肠蠕动，保证溶菌酶、蛋白分解酶的分泌，加强肠道紧密连接，保护肠道生物屏障，影响肠道先天免疫系统等方式［11］，作用于肠道菌群的多方面，最终建立一个正常的共生菌群，直接或间接的影响机体血糖代谢，从而有效缓解及改善糖尿病症状。

1.2 增强机体免疫功能

有研究报道乳酸菌防治糖尿病功能可能与机体免疫调节有关。Caleinaro等［12］给NOD小鼠灌胃乳酸菌复合剂一段时间后，小鼠自发患病率降低，各组IL-10水平升高。Matsuzaki等［13］发现先天性糖尿病模型KK-Ay小鼠灌胃干酪乳杆菌Lc 9081，高水平的T细胞及细胞因子IL-2、IFN-γ水平有所回落，血糖和胰岛素水平明显降低。

胃肠道是人体最大的免疫器官，乳酸菌作为肠道优势菌群构成机体免疫屏障的重要部分，其免疫调节功效已得到广泛认可。Gronlund等［14］研究发现消化道菌群能够促进6个月的健康新生儿肠粘膜内免疫器官的发育成熟。乳酸杆菌，尤其是干酪乳杆菌、植物乳杆菌能大大提高吞噬细胞、自然杀伤细胞以及肿瘤细胞的活性。乳酸菌主要是通过粘附于表达在肠上皮细胞表面的受体，触发免疫防御级联机制，活化形成促炎症反应细胞因子和化学增活素的主要成分［15］、增强自然杀伤细胞和巨噬细胞活性、活化消化道黏膜内的淋巴器官和细胞、增加免疫球蛋白和细胞因子的产生分泌、提高消化道黏膜免疫屏障功能等方式而发挥免疫调节功能［16］。主要包括肠道黏膜免疫调节、体液免疫系统调节及细胞免疫调节三个方面［17］。

乳酸菌可通过调节宿主的免疫系统，改善机体的免疫潜能，从而发挥降血糖功效。早期研究发现免疫调节剂如细胞因子［18］，细菌及其代谢产物，弗氏佐剂等可显著改善NIDDM型小鼠的葡萄糖耐受水平。细胞因子还对早期NIDDM型小鼠胰岛细胞具有保护和修复作用［19］。IFN-γ、IL-1等细胞因子可通过作用于胰腺β细胞表面的特异性受体，增加胰岛素敏感性进而改善胰岛素抵抗，调节糖代谢［20，21］。一些乳酸菌的免疫调节作用汇总如下，见表2。

表2 乳酸菌的免疫调节作用Table 2 Immunomodulation activity of lactic acid bacteria

1.3 修复机体氧化损伤，提高抗氧化能力

目前研究认为，机体氧化损伤和抗氧化能力在糖尿病的发病机制中起着重要的作用［22-24］，氧化损伤是糖尿病胰岛β细胞的特征之一［25］。国外研究证实，糖尿病患者异常高水平的自由基对肝细胞膜上胰岛素特异性受体的攻击，引起胰岛素抵抗，抗氧化防御系统清除自由基能力大大降低，导致酶与细胞器氧化损伤，使糖尿病及其并发症进一步恶化［26，27］。在糖尿病中，血浆超氧化物歧化酶(SOD)的浓度与胰岛素抵抗密切联系。

目前乳酸菌的抗氧化活性已经得到体外及体内实验的证实。Lee等［28］发现L.casei KCTC 3260能减缓氧化应激，减弱修复氧化损伤，对ROS有较强的清除能力，而且不会受到超氧阴离子的影响。孟和毕力格等［29］发现酸马奶中L.acidophilus MG221活菌制剂灌服大鼠至28 d后，能明显提升大鼠肝脏组织匀浆中SOD活力和GSH-Px活力，肝脏组织匀浆及血液中MDA含量显著下降。注射四氧嘧啶所致糖尿病模型大鼠机体的抗氧化能力受到明显损害，对小鼠喂食富铬复合营养酸奶三个月后，通过对血清T-AOC、SOD活力进行测定发现，糖尿病模型大鼠的机体抗氧化能力相比对照组得到显著提升。Yadav等［30］发现干酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌复合制剂可明显改善高果糖诱导模型小鼠的糖耐量，有效降低血糖、血浆胰岛素水平，纠正脂代谢紊乱，同时表现出较强的抗氧化活性。

一般来说，乳酸菌的抗氧化作用主要体现在以下四个方面:(1)产生抗氧化活性物质。(2)自由基的清除能力。(3)抗脂质过氧化的能力。(4)氧化应激的耐受能力。乳酸菌通过产生如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)、NADH氧化酶、NADH过氧化物酶、金属硫蛋白等活性物质来清除过氧化氢、DPPH、超氧阴离子、羟自由基，降低氧化产物含量，减缓氧化应激，从而提高机体的抗氧化能力。而且SOD能有效预防超氧化物和过氧化物与金属离子的反应并可减少活性氧自由基的毒性［31］。

1.4 促进胰岛素分泌、提高胰岛素敏感性

2型糖尿病的基本病理生理特征是胰岛素β细胞分泌缺乏和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是指外周组织对胰岛素敏感性下降，使得葡萄糖的摄取和利用不足，从而引起血糖升高。长期高血糖促使胰岛素β细胞长期过度分泌胰岛素，导致细胞功能损坏，衰竭死亡，致使胰岛素分泌不足，糖尿病病情进一步恶化。因此减轻胰岛素抵抗，保护修复胰岛素β细胞功能是2型糖尿病的治疗关键［32］。

Matsuzak等［33］发现四氧嘧啶糖尿病模型小鼠口服干酪乳杆菌15天后，血糖水平显著下降，NO水平与糖尿病病程发展密切相关。推测干酪乳杆菌可能通过恢复NO的动态平衡，明显减弱四氧嘧啶所致的胰岛损伤，保护和修复胰岛细胞功能，进而影响血糖代谢。Tabuchi等［34］用鼠李糖乳杆菌LGG灌胃STZ诱导的糖尿病大鼠2个月后，葡萄糖耐受改善，血色素HbAIC水平有明显降低。推测其降血糖机制可能与促进胰岛素分泌、减缓胃肠道对糖的吸收有关。Andreasen等［35］通过对健康人群和糖尿病患者分别口服嗜酸乳杆菌NCFM四周前后的对比发现嗜酸乳杆菌NCFM对于改善并维持机体胰岛素敏感性具有重要的作用。同时四氧嘧啶所致糖尿病大鼠糖代谢也得到明显改善。乳酸菌还可富集人体必须的微量元素，使无机态转化为有机态，提高矿物元素的生物学活性，有利于人体吸收。其对锌的富集能力最强，铬次之，这种富集对人体营养与健康有重要意义。铬已经被证明能增强细胞胰岛素受体的数量和胰岛素受体激酶的活性，从而提高胰岛素敏感性，增强胰岛素作用［36］。

1.5 抑制或推迟肠道对葡萄糖的吸收、促进外周组织和靶器官对葡萄糖的利用

膳食纤维可延长胃肠排空时间，减缓对碳水化合物的吸收。并可改善机体的胰岛素敏感性，降低对胰岛素的要求，从而调节糖尿病人的血糖水平。乳酸菌细胞壁作为纤维素类似物因此也对血糖调节产生一定影响。

用多糖代替纤维素喂食小鼠时，因多糖溶于水时比纤维素更黏稠，会导致肠胃内容物的黏性增大，从而降低胃的排空率，减缓对葡萄糖的吸收。Maeda等［37］报道了开菲尔多糖可显著降低先天性糖尿病模型KK-Ay小鼠的血糖水平，并呈剂量效应，且小鼠体重和食物摄入量未受影响。乳酸菌可通过调节动物体内相关酶的活性，抑制糖异生，促进肝糖元合成或抑制肝糖元、肌糖原分解、控制体内葡萄糖代谢过程中相关产物的分解与合成等途径调节血糖代谢。乳酸菌可提高肠道有益菌的酶活性，如B-半乳糖苷酶、葡萄糖苷水解酶、蔗糖酶及乳糖酶活性，使糖类分解为人体更易吸收的预消化状态，提高消化吸收性能和营养价值，有助于促进机体组织对糖的摄取和利用，这一功效对于血糖的调节起到了积极的作用。

1.6 调节糖代谢相关的神经活性

Tanida等［38］发现Lactobacillus johnsonii La1可显著降低颅内注射2-DG所致的高血糖模型小鼠血糖水平和胰高血糖素水平，首次报道了Lactobacillus johnsonii La1可能通过改变自主神经活性，抑制肾上腺交感神经活性，刺激胃迷走神经活性的方式，减少肾上腺素的分泌，进而发挥降血糖功效。

乳酸菌及其制剂对于糖尿病的防治往往是多因素、多位点、多环节、多机制的综合协同作用，有些功效成分降血糖作用机理和构效关系的研究仍然不够，因此，加强基础理论和从细胞水平和分子水平上进一步深入研究益生菌的作用机理的研究是该领域亟待解决的首要难题。

2 乳酸菌的降血糖物质基础

2.1 发酵产物

乳酸菌进入人体后，就会在肠道内繁殖。产生乳酸、乙酸等有机酸，使肠道的pH值和氧化还原电位降低，抑制致病菌的生长繁殖，同时肠道PH值降低刺激肠道蠕动，加速了病原菌的外排。乳酸菌可以产生多种细菌素，细菌素是细菌通过核糖体合成机制产生并分泌的一类对同种或亲缘关系较近的种有抑菌活性的蛋白或多肽类物质，如嗜酸菌素和乳链菌素Nisin，它对病原微生物有广谱的抑制作用。乳酸菌产生的H2O2也能抑制大肠杆菌、梭菌、沙门菌等有害菌的生长。徐灵龙等［39］发现乳酸杆菌与大肠埃希氏菌共同培养后，在乳酸杆菌产生的抑菌物质如乳酸、细菌素以及类细菌素作用下，大肠埃希菌的生长受到抑制。此外乳酸菌胞外多糖在血糖调节方面也发挥着重要作用。

2.2 特殊酶系

乳酸菌除了具有一般微生物含有的酶类外，还有一些特殊的酶系，如降低胆固醇、控制内毒素、分解乳糖、酪蛋白、胆酸、脂肪、亚硝胺等以及合成有机酸、多糖、维生素等的酶系，有利于乳酸菌为宿主提供必需氨基酸、维生素，矿物元素等营养物质，增强机体的营养代谢，改善糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱，控制体内葡萄糖代谢过程中相关产物的分解与合成，维持机体血糖平衡。双歧杆菌和乳杆菌还能产生胞外糖苷酶，降解肠道细胞壁上病原菌的受体，抑制病原菌的入侵和定植。

2.3 菌体表面成分

乳酸菌之所以能在肠道中能粘附定植进而发挥生理功能是由于其表面有能与肠粘膜细胞受体蛋白共价结合的特异性物质，称之为粘附素。推测可能是脂磷壁酸或肽聚糖，或细胞壁蛋白。乳酸菌通过粘附素与肠粘膜紧密结合、定植占位，共同构成生物屏障，抑制致病性病原微生物的的入侵和定植，。同时可间接抑制肠道革兰氏阴性菌的过度繁殖，防止肠道菌群发生易位，调整菌群失调，维持肠道微生态平衡。胞壁酰二肽(MDP)是乳酸菌细胞壁肽聚糖的一种主要成份。，它能够刺激巨噬细胞释放IL-1，半诱导淋巴细胞产生IFN-γ，增强免疫功能。

3 展望

微生物来源的酶抑制剂筛选研究成为糖尿病防治领域新的研究热点，其中α-葡萄糖苷酶抑制剂已被第三次亚太地区糖尿病治疗药物指南推荐为降低餐后血糖的一线药物［40］。糖尿病相关的其他代表性靶酶调节剂还有醛糖还原酶抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂、糖异生抑制剂等。酶抑制剂的筛选方法特异性强，能筛选大量样品，简便灵敏，尤其可用发酵液进行筛选研究，为乳酸菌的糖尿病防治研究提供了新的思路。目前已报道微生物来源的酶抑制剂大多来源于链霉菌属，此外尚有芽孢杆菌属、游动放线菌属和真菌，乳酸菌来源的酶抑制剂筛选尚未有相关报道，具有极大的研究潜力。

通过基因工程手段将有益的外源基因导入能在体内定植的乳酸菌中，可以在机体内直接产生人和动物所需的活性产物，同时省去了常规的发酵过程和繁琐的提取工艺。随着分子生物学技术的发展，这一手段正逐步应用于乳酸菌的糖尿病防治研究。陈思维等［41］在乳酸乳球菌和干酪乳杆菌中表达了重组人胰岛素基因，并用菌体作为胰岛素的载体饲喂非肥胖糖尿病小鼠，结果表明对非肥胖糖尿病小鼠产生免疫耐受有一定的作用，为研制乳酸菌口服疫苗的可行性进行了有益的探索。

4 结语

目前乳酸菌潜在的防治糖尿病功能已得到广泛认可，然而由于糖尿病患者机体防御能力降低，易于发生感染，因此在使用乳酸菌制剂时，必须要预防细菌感染的发生。目前已发现有糖尿病患者因口服益生菌制剂而造成乳杆菌败血病的病例［42］。但临床研究表明除肠球菌外，由乳酸菌引起的人类感染是相对少的，只要在有效监督控制下，对乳酸菌进行严格检验之后再使用可认为是安全的。

乳酸菌作为一种安全有效降血糖的生物效应调节剂，它从一个崭新的角度解决了传统疗法存在的诸多问题。几乎无毒副反应，可口服给药;作用温和、性质稳定、效果明显而持久，对有效防治糖尿病及其并发症具有十分重要的理论价值和现实意义，为开发长效低毒的降血糖药，开辟了新的思路。引起了越来越多国内外研究者的青睐，具有巨大的研究价值和应用潜力。

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