糖尿病足发生发展的危险因素

沈艳军 毕会民 (武汉大学人民医院内分泌科，湖北 武汉 430060)

糖尿病足(DF)是与局部神经异常和下肢远端外周血管病变相关的足部感染、溃疡和(或)深层组织破坏。在西方国家，5%～10%的糖尿病患者有不同程度溃疡，截肢率是非糖尿病患者40倍，但报道的截肢率变化很大，这既有种族、生活方式等因素，也有记录是否齐全等因素。在发展中国家，DF溃疡和坏疽很常见，发现比较晚，常合并广泛的感染。国际DF临床共识特别强调DF重在预防，足病治疗困难，及早识别DF及导致截肢的危险因素，采取有效的预防措施，可以使DF患者截肢率下降50%以上。

1 对象与方法

1.1 诊断标准 DF的诊断均按世界卫生组织1999年标准，参照Wanger分级标准进行分级，0级:有发生足溃疡危险因素的足，目前无溃疡;1级:皮肤局部有浅表溃疡，临床上无感染;2级:溃疡深达肌腱、骨骼、韧带及关节，无脓肿或骨感染;3级:溃疡伴深部脓肿和骨髓炎;4:局限性坏疽;5:足大部或全部坏疽。

1.2 对象 所选病例为2006年1月至2010年10月收治于湖北省人民医院内分泌科，临床资料相对完整的186例单纯糖尿病(NDF)患者及136例合并DF患者〔1〕，并将DF患者根据是否截肢分为截肢组与非截肢组。

1.3 临床资料采集 记录患者一般资料:年龄、性别、体重指数(BMI)、踝肱指数(ABI)、糖尿病病程、足病程;既往史:吸烟、高血压、冠心病、脑梗死;慢性并发症:糖尿病肾病(DN)、糖尿病视网膜病变(DR)、周围神经病变(DNP)、下肢血管闭塞性病变(ASO);实验室指标:空腹血糖(FBS)、餐后 2 h血糖(P2BS)、空腹C肽(FCP)、餐后2h C肽(P2CP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、血浆白蛋白(Ab)、血尿酸(UA)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB);另外对糖尿病足初次局部评估，参照Wanger分级标准进行分级，糖尿病足浅表创面采用无菌棉拭子擦拭取样，深部脓腔用探针或清创时用无菌针筒取样，即刻送检细菌培养，并记录培养结果。

既往史诊断标准:(1)吸烟:平均每天10支，连续5年以上;(2)高血压:既往高血压病史且正在服用降压药或未服药的情况下非同日多次测收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg;(3)冠心病:既往心绞痛、心肌梗死病史或有典型的症状，并经心电图、冠脉造影或冠脉减数造影等检查确诊为冠心病者;(4)脑梗死:有颈内动脉系统体征(偏瘫、偏身感觉障碍、偏盲)或椎基底动脉体征(眼球震颤、共济失调、交叉性瘫痪)且有影像学检查头颅CT扫描或头颅MRI证实有梗死灶。

慢性并发症诊断标准:(1)DN:尿蛋白排泄率(UAER)持续在20 μg/min以上，既糖尿病肾病Ⅲ～Ⅴ期患者纳入;(2)DR:内分泌专科医生行眼底镜检查诊断为糖尿病视网膜病变Ⅰ～Ⅵ期患者纳入;(3)DNP:四肢远端对称性多发性麻木、发凉等神经病变症状，且下列一项客观辅助检查支持:肌电图、10 g尼龙丝检查触觉异常、振动感觉阈值≥25 V并排除其他明显原因引起者;(4)ASO:触诊足背动脉明显减弱或消失，ABI＜0.9，下肢动脉彩色多普勒超声或CT血管造影显示多发动脉粥样硬化或狭窄＞50%，符合其中一项即可。

1.4 治疗方案 所有糖尿病足患者入院后完善足部X线、渗出物培养等检查，给予胰岛素强化控制血糖，并由我科专业护士进行糖尿病足溃疡局部评估，评估后选择相应敷料进行清创换药，以及换药后动态评估。渗出物培养及药敏试验结果回返前采用经验抗生素抗炎，结果回返后选用敏感抗生素。同时给予扩管、改善循环等对症支持治疗。对经过上述治疗无效或进行性加重患者，请骨外科协助评估后，确定截肢水平。

1.5 统计学方法 采用SAS9.1统计学软件，计量资料用s表示，采用t检验，计数资料用例数和百分率表示，采用χ2检验。首先进行临床资料的单因素分析，将差异有统计学意义的自变量进行多因素非条件Logistic回归分析。

2 结果

2.1 单因素临床资料比较 NDF组与DF组经Logistic单因素分析，患者年龄、ABI、糖尿病病程、高血压病史、收缩压、合并DN、BNP、ASO、FBS、血脂紊乱、Scr、BUN、Ab、Hb、hs-CRP、WBC、血凝状态等回顾指标差异有统计学意义。DF截肢组与非截肢组经Logistic单因素分析，患者 ABI、DNP、下肢血管病变、Ab、hs-CRP、WBC、FIB临床指标差异具有统计学意义。见表1。

2.2 DF局部评估 对DF患者进行溃疡局部评估，可见DF截肢率与Wanger分级成正相关。136例DF患者中Wanger分级1级37例，2级58例，3级21例，4级14例，5级6例。根据是否截肢分为两组，非截肢组116例，截肢组20例。136例DF患者足部渗出物培养标本共有103例可见细菌生长，其中单一菌感染者78例，混合感染者25例，未感染者33例，所培养菌株中G+球菌感染者为48例，主要有金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌。G+链球菌感染者为22例，主要为粪肠球菌。G-杆菌感染者为39例，多数为铜绿假单胞菌、变形杆菌。另外尚有5例患者感染真菌。截肢组有更高的G-杆菌感染率，且多见需氧菌及兼性厌氧菌混合感染，差异均有统计学意义。见表2。

表1 单因素临床资料比较

表2 截肢组与非截肢组DF局部评估比较(n)

2.3 多因素非条件Logistic回归分析 根据是否合并DF，以单因素统计分析有意义的指标为自变量，将P＜0.05作为逐步回归筛选变量的标准，进行多因素非条件Logistic回归分析结果表明低ABI、FBS升高、血脂紊乱、hs-CRP及FIB升高、低Hb是发生DF的危险因素。见表3。

同样在DF患者中以单因素统计分析有意义的指标为自变量，以有无截肢作因变量，将P＜0.05作为逐步回归筛选变量的标准，进行多因素非条件Logistic回归分析，结果表明ABI减小、低Ab、高hs-CRP、高 WBC、DF严重程度是DF患者截肢危险因素。见表4。

表3 糖尿病足危险因素非条件Logistic回归分析

表4 DF截肢危险因素非条件Logistic回归分析

3 讨论

糖尿病患者并不是自发地出现溃疡、坏疽进而导致截肢，而是多种危险因素相互作用的结果。目前公认的基本病理机制是下肢血管病变、DNP和感染。足保护战略的基本一点是集中在识别出糖尿病患者与足有关的异常，理解溃疡如何演变，发现足截肢的危险因素，这样预防溃疡减少截肢的方案才能更合理。

3.1 一般资料及既往病史 本研究提示随着年龄增加及病程延长，DF的发生率明显增加，这与相关研究相一致〔1〕。其原因可能为老年糖尿病患者病程长，激素水平改变，代谢率、修复能力下降，动脉硬化、神经病变发生率增加。本文发现年龄、病程并不是DF发生的独立危险因素。且上述因素在DF截肢与未截肢组无差异，提示年龄、病程与DF患者截肢与否无关。

既往病史中，合并高血压尤其收缩压升高在DF发生中起一定作用，可能与患者长期血压升高，血管壁应力和剪切力增加，交感神经兴奋性增高，引起下肢动脉结构和功能改变，导致血供障碍有关。在截肢组与非截肢组中上述因素未见差异，甚至有研究显示血压升高可能是DF截肢的保护性因素。

3.2 糖尿病慢性并发症 有研究显示，合并外周血管病变的患者约一半会出现DF溃疡〔2〕，DF溃疡合并外周血管病变的患者截肢率较无外周血管病者高(5%vs 2%)〔3〕。本文提示下肢血管闭塞程度是DF发生及进展为截肢的重要危险因素。对于DF溃疡患者，应通过触诊动脉搏动、测量ABI，辅以下肢血管彩色多普勒超声检查评估下肢动脉硬化、斑块、狭窄、闭塞程度，从而使得临床上积极应用改善循环药物及时施行血管介入或外科治疗手段，以阻止向坏疽进展，降低截肢率，改善患者生活质量。

许多研究已表明周围神经病变是DF发生的重要危险因素〔5，6〕，并发感觉神经病变的患者，足部皮肤的痛觉、压力感觉阈值上升，易受到物理因素损伤;自主神经病变可引起汗腺分泌减少，皮肤干燥易裂，利于细菌侵入;运动神经病变可使足部肌肉萎缩，平衡失调，在足部形成异常受力点。以上因素共同造成DF的发生，同时也会影响糖尿病足的预后，动物实验已证实神经病变可导致预后不良〔7〕。本研究在两组对照组中均可见合并周围神经病变率有统计学差异，不仅支持糖尿病周围神经病变是DF发生的危险因素，还在人体实验中证实周围神经病变参与了DF截肢的发生，即预后不良。

早在DN病人出现微量蛋白尿时DF的发病率已增高〔8〕，随着DN的发展，DF的发病率也逐渐升高，本研究中DF组较单纯糖尿病组血尿素氮水平及DN合并率高，支持既往研究。其原因可能为:长期糖代谢紊乱使全身大、中血管、微小血管病变的同时，下肢血管、神经及肾脏血管的功能和形态也发生异常;另外，DN时肾小球滤过膜的通透性增加，蛋白质等营养物质丢失并造成下肢水肿，恶化血液循环，因此DN参与了DF足部溃疡的发生，但未提示导致截肢发生。

3.3 糖毒性与脂毒性 本研究提示DF的发生与高血糖状态有关。持续的高血糖，糖基化终末产物增加，引起微循环缺氧及血流灌注不足使糖尿病患者血液处于高凝状态。有研究证实胰岛素抵抗与肥胖、高血压、高甘油三酯呈正相关，与HDL-C呈负相关〔9〕。胰岛素抵抗可提高脂肪酶活性，使HDL分解增加，HDL-C水平的下降及LDL-C水平的升高易发生血管病变。本文也证实糖毒性及脂毒性均参与外周血管结构及血液流变学改变，进而导致DF发生。然而上述改变在截肢组与非截肢组未见统计学差异，这可能与研究对象均为DF患者，长期的血糖、血脂紊乱，导致慢性并发症的危险因素在两组患者中分布状况基本一致有关。

3.4 凝血功能 在凝血功能方面，本研究提示DM患者发展成DF的过程中，血液呈高凝状态。可能因血小板黏附和聚集异常而引起毛细血管闭塞。Logistic回归分析提示去除混杂因素后，FIB为DF发生的独立危险因素，因为FIB及其降解产物不仅能直接损害血管壁，刺激平滑肌细胞增生和迁移，引起血管内皮功能异常;而且可直接激活血管内皮细胞，促进黏附分子表达，导致内皮细胞功能失调〔10，11〕，从而促进动脉粥样硬化的进展。此外，本文提示FIB不仅参与DF的发生还是其进展为截肢的危险因素。FIB转化成纤维蛋白参与凝血过程，纤维蛋白可与血小板膜上受体结合，导致血小板聚集引起血管内皮细胞损伤。由于FIB分子量大、不对称性强、浓度高又有聚集作用，其含量增多可以直接导致血液黏稠度增加，DF患者凝血功能异常进一步加剧了下肢动脉硬化和局部血栓形成。

3.5 炎症 白细胞在发挥防御作用的同时，由于产生和释放有毒颗粒的机会相应增大，进而导致炎症反应的扩大化，造成自身组织的严重损伤〔12〕。另外长期高血糖使白细胞趋化功能低下及局部组织高糖等状况下细菌易增殖而造成DF合并感染的难以控制性。本研究结果显示无论DF组、NDF组还是截肢组、非截肢组相比较，白细胞计数及hs-CRP量前者均高于后者，hs-CRP在两组多因素Logistic回归分析中均进入方程，白细胞计数仅进入DF组与NDF组多因素Logistic回归方程。有研究证实hs-CRP是肝细胞合成的一种较为典型的急性时相蛋白和预后有密切关系〔13〕。研究认为炎症反应、免疫激活以及相应代谢变化均受到神经-内分泌激素的调节，构成神经-内分泌-免疫网络，免疫系统激活产生的各种炎症因子均能诱导胰岛素抵抗的发生。本文提示DF患者长期受慢性、持续性炎症困扰，胰岛素抵抗进一步加强，病情进一步恶化，成为截肢的危险因素。

3.6 DF局部评估 局部感染是足溃疡最终截肢的主要原因，Wagner1～2级的足溃疡未累计骨组织，感染较轻，预后尚可，一般能愈合，而Wagner3级及以上则表明感染涉及骨质，不易控制，严重的缺血合并感染常导致患肢不可逆的损害，截肢率明显增高〔14〕。本研究结果提示DF Wanger分级是DF患者截肢的独立危险因素。局部感染在糖尿病足溃疡的病程中可以造成创面水肿、渗出，影响肉芽组织生成造成溃疡难以愈合，最终发展为深部组织坏死，坏疽。因此，DF溃疡的评估能够帮助判断肢体是否能够保留、患者有无生命危险。评估常常需要进行多次，实验室指标主要包括血常规、血沉、血培养、hs-CRP，如果情况恶化，需要进行外科探查和足部MRI扫描确定组织受累程度，评价治疗效果，以决定是否需要进行外科手术。近年来，由于抗生素的广泛应用，使临床上引起感染的细菌谱发生明显改变，条件致病菌、寄生菌、混合菌感染增多，本研究结果与以上报道基本一致，因此在治疗DF感染时应及时进行病原学检查，以早期诊断和针对性抗菌治疗，防止滥用药物。

3.7 营养状态 本研究发现DF组血红蛋白水平明显低于NDF组，经回归分析证实血红蛋白是糖尿病足患者的独立保护性因素。可能由于氧化应激、内毒素以及糖基化介导作用于红细胞膜蛋白，以致延长了高糖毒性对红细胞功能的破坏作用〔15〕。本研究发现低白蛋白是DF截肢的独立危险因素，DF患者往往提示外周血管及神经病变严重，免疫功能减退，蛋白质合成能力下降以及代谢紊乱造成的继发性营养不良，而创面愈合过程需要大量的营养支持，因此，患者的营养状态对DF的预后起着至关重要的作用〔16〕。

总之，DF发生发展涉及多种危险因素，临床防治工作关系到内分泌科、血管内外科、骨科、皮肤科等多种学科，因此要有效地做好DF的防治，必须建立多学科的协作机制。通过宣教DF知识，改变生活方式，加强糖尿病患者的个人防护知识教育，提高公众健康意识和对足部防护知识的认识，积极控制血糖、血脂、血压及慢性并发症，纠正贫血、低蛋白血症等早期干预，能够在一定程度上预防DF的发生，对已发生DF的患者，在DF清创换药控制感染的同时，还要改善下肢血供和进行营养支持，以减少糖尿病足截肢的发生。

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