实体器官移植长期效果

刘志洪 卢一平 编译

国际器官移植协会(The Transplantation Society，TTS)举办的第24届国际器官移植大会(24th International Congress of the Transplantation Society，24th ICTS)于2012年7月15—19日在德国柏林召开。来自英国达特茅斯Geisel医学院的Richard B．Freeman教授在大会发言中作了题为“实体器官移植长期效果”的专题演讲，依据国际上大范围、大样本的登记处资料以及相关的数据分析和研究，重点关注肾、肝、心脏移植等大器官移植10年或更长时间的疗效，对实体器官移植的现状、进展和存在的问题进行了总结。我们将Freeman教授报告的内容编译、整理为受者及移植物的长期存活情况、影响实体器官移植长期效果的因素、改善受者健康相关生活质量及移植物功能三部分内容，供国内移植同道们学习、交流。

1 实体器官移植长期效果

1．1 肾移植长期效果

截至2012年5月29日，美国器官获取和移植网络(Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN)最新资料显示［1］:儿童肾移植受者存活率极佳，成人肾移植受者存活率明显低于儿童受者，两者移植肾存活率相近，至移植后20年均为15%，见表1;不同种族肾移植受者存活率见表2;不同原发病肾移植受者存活率见表3;不同供肾来源移植肾存活率见表4。

法国生物医学研究所(Agence de la biomédicine)1993—2010年期间不同供肾来源移植肾存活率数据显示，活体供肾1，3，5和10年移植肾存活率分别为96%，93%，90%和 78%，尸体供肾 1，3，5，10 和20年移植肾存活率分别为91%，84%，79%，62%和47%，活体供肾移植肾短期、中期及长期存活率均高于尸体供肾［2］。

表1 儿童及成人肾移植受者及移植肾存活率(%)

表2 不同种族肾移植受者存活率(%)

表3 不同原发病肾移植受者存活率(%)

表4 不同供肾来源移植肾存活率(%)

英国国家医疗服务体系血液与移植管理处(National Health Service Blood and Transplant，NHSBT)2010—2011年度报告报道了1997—2009年期间心死亡供者来源的首次肾移植后移植肾存活率，可见各时间段移植肾短期、中期及长期存活率均逐年提高［3］。见表 5。

表5 各时间段移植肾存活率(%)

1．2 肝移植长期效果

OPTN最新资料提供了儿童及成人肝移植受者和移植肝的存活情况，以及不同种族、不同原发病肝移植受者的存活率数据。见表6～8。

表6 儿童及成人肝移植受者及移植肝存活率(%)

表7 不同种族肝移植受者存活率(%)

表8 不同原发病肝移植受者存活率(%)

Burra等［4］分析了欧洲肝移植登记处(European Liver Transplant Registry，ELTR)1988—2005年期间因不同原因肝硬化接受肝移植的受者长期存活情况及其影响因素，结果发现酒精性肝病肝移植受者存活率高于病毒性肝硬化和酒精性肝病合并病毒性肝硬化受者(P=0．04，P=0.05);原发肿瘤、心血管疾病及社会因素导致的酒精性肝病受者死亡、移植物丢失高于其他病因组;多因素分析结果显示，酒精性肝病合并病毒性肝硬化和病毒性肝硬化是导致死亡的独立危险因素。见表9。

表9 不同原因肝硬化肝移植受者存活率(%)

1988—2009年期间ELTR数据库中因急性肝衰竭接受肝移植的受者和移植肝1，5，10年总体存活率分别为74%，68%，63%和63%，57%，50%。尽管随着时间的推移，大于60岁的供者比例从8%增加到21%，但2004—2009年期间移植肝的存活率较前3个时间段明显提高(P＜0.001)［5］。见表10。

表10 各时间段移植肝存活率(%)

法国1993—2010年期间不同供肝来源移植肝存活率见表 11［2］。

表11 不同供肝来源移植肝存活率(%)

英国NHSBT［3］报告了1997—2009年期间脑死亡供者来源的儿童首次肝移植受者存活率，随着时间的推移总体存活率不断改善，各时间段存活率见表12。

表12 各时间段脑死亡供者来源的儿童首次肝移植受者存活率(%)

日本器官移植网络(Japan Organ Transplant Network，JOTNW)［6］报告了不同年龄、不同原发病肝移植的结果。儿童组(n=2080)的短期和长期存活率均显著高于成人组(n=3573)，儿童组1，3，5，10，15和 20年受者存活率为 88%，86%，87%，85%，83%和83%，成人组1，3，5，10 和15 年受者存活率为81%，75%，70%，66%和52%。不同原发病肝移植受者存活率见表13。

表13 不同原发病肝移植受者存活率(%)

Lodhi等［7］对美国器官分配网络组织(United Network for Organ Sharing，UNOS)及器官移植受者科学登记系统(Scientific Registry of Organ Transplant Recipients，SRTR)数据库1989—2009年期间移植肝(n=79 694)的存活情况进行了研究。结果显示移植肝的短期及中期存活率均稳步上升，其1，3，5年存活率从1989年的63%，57%，52%上升至2004年的82．2%，72．5%，65．7%，2007 年统计的 1 年存活率达85%。1989—1994年期间移植肝的半寿期从5．8年上升至10年，至今仍在10年上下波动。

1．3 心脏移植长期效果

OPTN最新资料［1］显示随着时间的推移，移植心脏短期、中期及长期总体存活率均不断改善，1年存活率从 1989年的 81．5%上升至 2008年的88.6%，5年存活率从1993年的66．2%上升至2004年的73.1%，10年存活率从1991年的45．7%上升至1999年的53%。术后10年内儿童心脏移植受者和移植心脏存活率与成人基本相近，10年后则明显高于成人(见表14)。不同原发病心脏移植受者和移植心脏存活率虽有所波动，但总体趋势均逐渐改善(见表15)。

表14 儿童和成人心脏移植受者及移植心脏存活率(%)

表15 不同原发病心脏移植受者存活率(%)

英国 NHSBT［3］报告了1997—2009年期间脑死亡供者来源的成人首次心脏移植受者存活率。见表16。

表16 各时间段脑死亡供者来源的成人首次心脏移植受者存活率(%)

UNOS/SRTR数据显示，美国1989—2009年期间移植心脏存活率逐渐提高，1年存活率从1989年的82．3%上升至2008年的87．2%，3年和5年存活率从1989年的74.5%和66．1%分别上升至2004年的79．5%和71.9%，10年存活率从1989年的44．8%上升至1999年的52．7%。1989—2003年移植心脏半寿期从8．8年升高到12．2年，但至今仍波动在11年左右。

2 影响实体器官移植长期效果的因素

目前已知影响实体器官移植长期效果的不良因素包括糖尿病、高血压、排斥反应和感染、冠心病、肾功能衰竭、原发病复发(主要为肝癌和病毒性肝炎)、药物依从性不佳、解剖因素(包括泌尿系统和血管解剖异常)。

2．1 钙调磷酸酶抑制剂肾毒性

Snanoudj等［8］观察使用环孢素后不同时间移植肾的组织学变化，发现随着环孢素使用时间的延长，移植肾肾小球硬化的发生率明显升高。对照组与环孢素组术后3个月、24个月、10年移植肾肾小球硬化的发生率分别为3%，1．2%;2.5%，4．7%;17%，29%。术后10年两组移植肾肾小球硬化、小动脉透明样变、大动脉病变的发生率差异均有统计学意义(均P=0．005)。环孢素组移植肾功能明显较对照组差，差异从术后早期即开始出现，并日益明显。

2．2 供者特异性抗体(donor specific antibody，DSA)

Ntokou等［9］检测了597例肾移植受者的4241份血清标本，15．4%的受者产生了DSA(DSA阳性组)，32．8%的受者产生了抗第三者HLA抗体(DSA阴性组)，51．8%的受者无抗HLA抗体生成(HLA抗体阴性组)。3组存活率存在明显差异，DSA阳性组术后第3年起存活率明显降低，而DSA阴性组存活率到第7年才明显降低。单因素和多因素分析结果均显示抗 HLA-Ⅰ DSA(HR=31．78)、抗 HLA-ⅡDSA(HR=20．92)及无 DSA(HR=5．94)是影响受者存活的独立危险因素。

Smith等［10］检测了616例心脏移植受者术前抗体。11．2%的受者存在抗HLA抗体(58例为IgG、11例为IgM)，其中22例为DSA;9．6%的受者存在非HLA IgM抗体。非HLA IgM抗体阴性受者各时间段存活率均高于抗体阳性受者，差异有统计学意义(P=0．0085)。多因素分析结果显示移植前存在非HLA IgM抗体是导致死亡的独立危险因素(P=0．0001)，心肌活检和尸检结果提示非HLA IgM抗体与缺血性心肌损伤及移植心脏“原发性”无功能有关。

2．3 排斥反应和感染

George等［11］发现不同时期心脏移植后因排斥反应和感染导致死亡的发生率均逐年降低。1990—1996(n=3210)、1997—2000 年(n=2483)、2001—2008 年(n=4438)各时间段 1，3，6，9，12 和15 年因排斥反应和感染导致死亡的发生率差异均有统计学意义(均 P ＜0．0001)。

2．4 糖尿病

Allamani等［12］在最长时间为264个月的随访研究中发现，移植后糖尿病(post transplantation diabetes mellitus，PTDM)与受者体质指数(body mass index，BMI)存在显著相关性，BMI是导致PTDM的独立危险因素。PTDM的累计发生率为17．6%;与BMI小于25 kg/m2组相比，大于30 kg/m2组、25～30 kg/m2组PTDM的发生率均显著升高(均 P ＜0．05)。

Tsai等［13］回顾性研究 1999—2008 年期间 427例肾移植受者，发现糖尿病的严重程度会影响移植肾的存活。将受者分为非糖尿病组、术前糖尿病组和PTDM组，结果显示与非糖尿病组相比，术前糖尿病组和PTDM组OR值分别为6.36和2．0(P＜0.001，P=0．029)。术前糖尿病组移植肾存活情况最差，与其他两组的差异在移植后3年开始显现;PTDM组移植肾存活差于非糖尿病组，差异在移植后4年出现。3组受者5，10，12年移植肾存活率差异有统计学意义(P=0．003)。

Kasiske等［14］研究发现PTMD是导致移植肾失功的独立危险因素，可增加移植肾失功(RR=1．63，P ＜0．0001)和受者死亡(RR=1．87，P ＜0．0001)的概率，尤其在受者年龄大于60岁、非裔、HLA错配、BMI大于30 kg/m2、HCV阳性以及使用他克莫司等亚组中影响更为明显。

2．5 心血管疾病

Alarrayed等［15］研究了沙特阿拉伯人群肾移植术后10年移植肾失功的预测因素，结果显示高血压对预后有明显的预示作用(P=0．001)。Ojo等［16］调查1988—1997年期间成人肾移植受者(n=86 502)术后带功能死亡(death with graft function，DWGF)的原因，发现DWGF发生率为38%，占总体移植肾丢失的42．5%。DWGF各病因所占比例分别为:心血管疾病36．1%、脑卒中6.2%、感染和败血症 17．6%、肿瘤 9．2%。

Abbasoglu等［17］发现后期移植肝丢失的原因包括术前糖尿病导致的心血管病变(RR=8．3)、移植前心脏病导致的心血管病变(RR=6．9)、移植前肾功能衰竭导致的败血症(RR=5．7)、CMV感染导致的败血症(RR=2．6)和2级急性排斥反应导致的败血症(RR=2．6)。Borg 等［18］对1979—2002 年期间311例肝移植术后发生血管并发症的受者进行了长期随访，发现21%的死亡受者为血管病变所致，占死因第3位，其导致死亡的时间晚于其他病因(P＜0．0001)。

Loupy等［19］研究了 1985—2009年期间 398 例心脏移植受者10 662次程序性心肌活检资料后发现，196例随访时间大于7年的受者中，有20例(10．2%)发生了晚期排斥反应;晚期排斥反应组受者DSA均呈阳性，而对照组均呈阴性，差异有统计学意义(P＜0.0001)。虽然对照组和晚期排斥反应组移植心脏血管病变的程度在心肌活检阳性期间相近，但是在平均随访6．4年后晚期排斥反应组病变等级显著高于对照组(P=0.007)。

2．6 供者因素

Schaubel等［20］分析了美国 SRTR 数据库2001—2005年成人肝移植(n=28 165)供者风险指数和终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分与移植后3年死亡相对危险度的关系，发现供者风险指数越高，MELD评分越低，术后3年死亡的相对危险度越高。

2．7 受者因素

2．7．1 原发病

Ekong等［21］研究儿童移植肝组织学的结果显示，63例获得长期随访的受者中，61例(97%)移植肝存在不同程度的纤维化，移植时间大于等于6年、炎症分级大于2级与严重肝纤维化有关。Berenguer等［22］发现原发病为HCV肝硬化的受者较其他病因受者移植肝的损伤程度高(P=0．0001)。

2．7．2 移植时受者身体状况

SRTR资料［23］显示心脏移植受者在接受手术时的身体状况与术后死亡风险呈负相关，成功接受移植后死亡风险迅速降低，降低的速度与接受手术时的身体状况呈正相关。Watt等［24］分析美国国家糖尿病、消化道和肾病研究院(National Institute of Diabetes and Digestiue and Kidney Diseases，NIDDK)肝移植数据库1990—1994年资料，发现肝移植后1，3，5，10 年的累计死亡率分别为 12%，20%，25%，41%，移植后大于1年的死因包括移植肝失功(28%)、肿瘤(22%)、心血管疾病(11%)、感染(9%)和肾功能衰竭(6%)，导致死亡的独立因素包括再次移植后大于1年、肝移植前(或后)肾功能不全、胆管癌、肝癌、移植前糖尿病和高龄。

2．7．3 肾功能

Sareyyüpoˇglu等［25］采用Cox比例风险模型对心脏移植远期(＞5年)死亡率进行了研究，发现危险因素包括术前血清肌酐高水平(HR=41．6，P=0.001)、移植后早期心功能状况(HR=4．84，P=0.001)、急性排斥反应(HR=4．45，P=0．01)。Ojo等［26］研究发现肾外器官移植后发生肾功能衰竭的比例随着移植后时间的延长逐年升高，以小肠移植最高(6年，28%)，其余依次为肝移植(10年，27%)、肺移植(10年，23%)、心脏移植(10年，19%)和心肺移植(10年，9%)。

3 实体器官移植受者身体功能、社会功能以及生活质量

3．1 身体功能和社会功能

Philips等［27］分析了肝、肾、心脏移植后再次入院受者的SF-36量表和住院时间，发现平均住院时间与受者身体状况呈显著负相关，SF-36量表评分为0～20、21～40、41～60、61～80、81～100各组的平均住院时间分别为 7．5，6．9，5．4，4．6 和 1．1 d。van der Mei等［28］研究发现肾移植术后受者较少恢复工作，受者诊断终末期肾病时、透析时、移植时、移植后1年、移植后6年，其工作和不工作的百分率分别为 74%，4%;72%，21%;50%，53%;53%，48%;68%，37%。

3．2 精神状况和生活质量

DiMartini等［29］随访141例因酒精性肝病接受肝移植的受者，发现移植后早期的抑郁症状可以预测受者的长期存活情况;低度抑郁组受者的存活显著优于抑郁不断增加组以及高度抑郁组。Martinelli等［30］研究了心脏移植受者抑郁与健康相关生活质量(health related quality of life，HRQOL)的关系。在分析了包括血压、总体健康状况、精神健康、机体功能、情绪角色、体格角色、社会功能以及活力等指标后发现，年轻受者除了血压与健康人群相同外，其他各项指标均较健康人群有不同程度的降低，而老年受者上述所有指标均比健康人群显著降低，提示心脏移植受者术后较易产生抑郁，从而影响HRQOL，老年受者更为明显。Pinson 等［31］研究心脏、肝、肾和肺4种实体器官移植受者移植前后HRQOL，发现移植前HRQOL均不同程度受到影响，所有器官移植后受者的karnofsky评分均显著增加，SF-36量表和疾病心理调整模式量表所反映的移植后受者主观生活质量均获得明显改善。

3．3 儿童受者生长发育情况

Fine等［32］研究了儿童心脏、肝、肾移植受者的生长发育情况，发现影响儿童受者生长发育的因素十分相似。受者年龄是一个主要因素，年龄越小移植后表现出越明显的追赶性生长发育;此外移植物功能是影响儿童受者生长发育的另一个重要因素。由于皮质激素对生长发育的不良影响，需要对减少皮质激素剂量与避免排斥反应进行深入探索。Broyer等［33］研究了1973—1985年期间儿童肾移植受者的长期社会结果，截至2000年12月，受者平均年龄31．7岁，移植后平均存活时间11．9年;受者平均身高(男性156．6 cm，女性147．4 cm)和受教育水平低于普通人群;受者活动力/工作状态与普通人群相似;27%男性受者结婚，8．3%生育;50%女性受者结婚，27%至少生育1个孩子。多因素分析结果显示受教育情况、是否工作、婚姻生活以及是否独立生活均与受者最终身高显著相关。提示需要进一步改善儿童受者的生长发育，力争使其达到正常身高。

4 结语

实体器官移植受者和移植物的存活率均获得了明显的提高，但移植后并发症严重影响了实体器官移植长期效果，导致移植物半寿期的增长长期停滞不前。在评估实体器官移植长期效果时，对移植后受者的社会功能、身体功能以及生活质量的关注日益增多。应重视受者HRQOL，积极创造就业机会，充分提供社会支持，积极进行健康筛查，最大限度地诊治各种内、外科以及精神、心理疾病合并症。

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