翼状胬肉切除联合角膜缘干细胞移植术后使用糖皮质激素滴眼液最佳时机探讨

段海霞 杜振亚 王班伟 蒋兆荣 李丹

翼状胬肉是我国常见的眼表疾病，目前认为翼状胬肉切除联合自体角膜缘干细胞移植是最有效的治疗方法。同时，正确的术后用药与处理是治疗成功的重要保证［1］。鉴于糖皮质激素强大的抗炎、抗增殖作用，糖皮质激素滴眼液被广泛应用于胬肉切除术后以减轻患者移植片水肿并降低复发率。手术过程中角膜上皮的缺损以及不同程度的角膜前弹力层与基质层损伤是不可避免的，术后不当使用糖皮质激素滴眼液则会延缓角膜上皮的修复、增加角膜机会性感染，使结果适得其反。众多医院通过1%荧光素钠染色判断角膜上皮修复情况来指导糖皮质激素滴眼液的使用，但这种方法存在增加患者术眼感染概率、增加患者痛苦和经济负担等缺点。因此，自2009年1月起，珠海市第二人民医院眼科对行翼状胬肉切除联合自体角膜缘干细胞移植术的患者，在不同时机局部使用含0．1%地塞米松滴眼液治疗的临床情况进行了研究，探讨最佳使用时机，以期更好地指导临床用药。现将结果报道如下。

1 对象与方法

1．1 研究对象

2009年1月至2010年1月，初发翼状胬肉患者120例(120眼)，所有患者术眼泪道通畅且排除合并其他眼病。其中男性59例，女性61例;年龄45～70岁，平均(53±9)岁。120例患者随机分为对照组、用药A组、用药B组及用药C组，每组患者各30例。4组患者年龄、性别、胬肉侵入角膜大小等因素差别均无统计学意义(P＞0．05)。

1．2 研究方法

4组患者术前3 d均给予0．3%妥布霉素滴眼液滴眼，每天4次。以盐酸奥布卡因行术眼表面麻醉、2%利多卡因行胬肉组织下浸润麻醉后，常规切除胬肉头部及体部，刮除残留胬肉组织。自同侧眼颞上方角膜缘后约6 mm处球结膜下注射适量2%利多卡因，分离球结膜，切取略大于裸露巩膜面积、带1 mm宽角膜上皮的角结膜瓣(不带其下筋膜组织)，平铺于暴露的巩膜面上，角结膜瓣的角膜缘与裸露的角膜缘相吻合，用不可吸收的10-0尼龙缝线(日本马尼株式会社)固定移植片4针;取材处创面不做特殊处理。术毕给予0．3%妥布霉素滴眼液、红霉素眼膏，术眼加压包扎。术后每天换药，4组患者均给予0．3%妥布霉素滴眼液滴眼，每天3次;牛碱性成纤维细胞生长因子眼凝胶涂眼，每天2次，使用1周。用药A组、用药B组、用药C组分别于术后第2天、第4天及第6天将0.3%妥布霉素滴眼液更换为妥布霉素地塞米松滴眼液(典舒，地塞米松浓度为0．1%，妥布霉素浓度为0．3%，齐鲁制药有限公司)，继续使用2周。术后10 d拆线。所有患者随访2年。

1．3 观察指标

术后患者主观症状:疼痛、异物感。体征:行角膜荧光素染色(1%荧光素钠)，观察角膜创面上皮修复、移植片水肿及球结膜充血情况，监测眼压以及各组胬肉复发(术后纤维血管组织越过角巩膜缘侵入角膜)情况。

1．4 统计学方法

4组间术后角膜上皮修复时间、移植片水肿期的比较采用单因素方差分析，复发率的比较采用卡方检验。使用SPSS 11．5统计软件进行数据分析，P＜0．05表示差异有统计学意义。

2 结果

2．1 角膜上皮修复时间

4组间角膜上皮修复时间差异有统计学意义(F=11．44，P ＜0．05)。用药A 组修复时间最长，为(7．20±1．75)d，高于对照组、用药 B 组及用药 C组(P＜0．05)。结果详见表1。表明术后第2天使用糖皮质激素滴眼液会延长角膜上皮修复时间。

表1 4组患者角膜上皮修复时间、移植片水肿期、复发率比较

2．2 术后临床症状

4组患者术后均出现疼痛、异物感。裂隙灯显微镜检查示:球结膜均有充血，随着角膜上皮的修复充血逐渐减轻。移植片均表现有不同程度的水肿，术后第3～4天较明显。移植片水肿期用药A组最短，其次为用药B组、用药C组，对照组持续时间最长，4组间差异有统计学意义(F=21.56，P＜0．05)。进一步两两比较，移植片水肿期用药A组与用药B组间差异无统计学意义(P=0.068)，其余组间差异均有统计学意义(均P＜0.05)。结果详见表1。表明术后第2天至第4天使用糖皮质激素滴眼液可明显缩短移植片水肿期，从而改善患者术后眼部刺激症状。

糖皮质激素滴眼液使用期间，患者眼压均在正常范围之内，无高眼压病例出现。

2．3 术后胬肉复发率

除用药B组外的3组患者均有复发病例，对照组复发率最高(P=0．027)。用药A组、用药B组与用药C组之间复发率差异无统计学意义(P＞0.05)。结果详见表1。表明术后使用糖皮质激素滴眼液可以降低胬肉复发率。

3 讨论

我国翼状胬肉单纯切除术后复发率高达24%～89%［2］，原因与胬肉切除术后眼部炎性刺激及多种细胞(如成纤维细胞、上皮细胞、血管内皮细胞)增生有关［3］。糖皮质激素作为眼前段炎症治疗不可或缺的药物［4-5］，已被广泛应用于胬肉切除术后，以减轻移植片水肿并降低复发率。部分医院术后立即给予糖皮质激素滴眼液，但由于胬肉切除术后角膜上皮呈缺损状态，术后过早使用会延缓角膜上皮的修复，不仅使角膜感染与瘢痕生成的机会增加，也提高了胬肉复发的概率［6-8］。也有部分医院通过1%荧光素钠染色方法判断角膜上皮修复情况来指导糖皮质激素滴眼液的使用，但该方法容易增加患者术眼感染概率并增加经济负担。故翼状胬肉切除术后使用糖皮质激素滴眼液的时机甚为重要。

角膜上皮是一种非角化鳞状上皮，基底层细胞具有分裂功能，角膜上皮缺损后基底层细胞移行，填充缺损区，完全覆盖角膜缺损区后开始DNA复制，24～48 h上皮增生达高峰，3～4 d出现细胞分裂，缺损区完全被角膜上皮覆盖，上皮细胞间及基底层细胞间紧密连接完全恢复，角膜损伤痊愈［9］。本研究中对照组角膜上皮修复时间为(4．20±1．03)d，与用药B组(4．70±0．95)d及用药 C组(4．20±1.48)d之间差异无统计学意义(P＞0．05);而用药A组角膜上皮修复时间为(7．20±1．75)d，明显较其他3组延长，差异有统计学意义(P＜0．05)。表明胬肉切除联合角膜缘干细胞移植术后第2天使用糖皮质激素滴眼液会延缓角膜上皮修复，而在术后第4天角膜上皮完全修复后使用则比较安全。秦勤等［10］也证实当角膜上皮不完整，侵袭达到角膜基质层时，局部长期使用糖皮质激素可增加角膜机会性感染，导致感染进一步加重，溃疡难以愈合;但当角膜上皮完整时，局部适量使用糖皮质激素并未见角膜感染。而刘兵等［11］发现兔角膜上皮不全时给予浓度为0．1g/L的地塞米松滴眼液能有效促进兔角膜上皮生长并减轻炎症反应，有利于兔角膜伤口愈合。我们认为造成差异的原因有两点:(1)本研究使用的地塞米松浓度较高;(2)人类角膜上皮细胞与兔角膜上皮细胞存在生理上的区别。

本研究结果还表明术后第2天至第4天使用糖皮质激素滴眼液可明显缩短移植片水肿期，从而改善患者术后异物感等刺激症状。但术后第2天使用会延缓角膜上皮修复时间，有可能导致患者畏光、流泪等不适，所以术后第4天使用则较为安全。

此外，对照组胬肉复发率(20%)低于文献报道的单纯胬肉切除术后复发率(24% ～89%［2］)，我们考虑原因如下:(1)本研究采用的是翼状胬肉切除联合自体角膜缘干细胞移植术，进一步证实角膜缘干细胞移植降低胬肉复发的有效性;(2)与本研究样本量较小、随访时间较短有关。

总之，本研究表明翼状胬肉切除联合角膜缘干细胞移植术后第4天开始使用含有0．1%地塞米松的滴眼液可以明显减轻患者术后眼部刺激症状，降低复发率，同时不会引起角膜上皮修复延迟及高眼压等不良反应。但本研究样本量较小且随访时间尚短，故需要更多的临床试验来证实研究结果，从而更好的指导临床用药。

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2 李汉林，周琼，刘永琰．翼状胬肉不同术式预防复发的对比研究［J］．眼外伤职业眼病杂志，2008，30(12):963-965．

3 王勇，管怀进，吴小琴．翼状胬肉手术中角膜缘干细胞移植片黏合剂固定与缝线固定的比较研究［J］．眼外伤职业眼病杂志，2010，32(8):587-588．

4 Dana MR，Qian Y，Hamrah P．Twenty-five-year panorama of corneal immunology:emerging concepts in the immunopathogenesis of microbial keratitis， peripheral ulcerative keratitis， and corneal transplant rejection［J］．Cornea，2000，19(5):625-643．

5 De Bosscher K，Vanden Berghe W，Haegeman G．Mechanisms of anti-inflammatory action and of immunosuppression by glucocorticoids:negative interference of activated glucocorticoid receptor with transcription factors［J］．J Neuroimmunol，2000，109(1):16-22．

6 Spandau UH，Toksoy A，Verheart S，et al．High expression of chemokines Gro-alpha(CXCL-1)，IL-8(CXCL-8)，and MCP-1(CCL-2)in inflamed human corneas in vivo［J］．Arch Ophthamlol，2003，121(6):825-831．

7 De Bosscher K，Vanden Berghe W，Haegeman G．The interplay between the glucocorticoid receptor and nuclear factor-kappaB or activator protein-1:molecular mechanisms for gene repression［J］．Endocrine Rev，2003，24(4):488-522．

8 张明昌，王勇．重视翼状胬肉的基础与临床研究［J］．中华眼科杂志，2007，43(10):868-871．

9 沈玺，叶纹．生长因子对角膜上皮细胞损伤修复的作用［J］．国外医学(眼科分册)，2001，25(2):89-93．

10秦勤，晋秀明，瞿佳．细菌脂多糖及糖皮质激素对角膜上皮细胞Toll样受体表达的影响［J］．眼科新进展，2010，30(7):637-643．

11刘兵，李丹，王恩普，等．低浓度地塞米松对兔角膜上皮细胞的影响［J］．国际眼科杂志，2006，6(1):1-4．