麻醉药物对肿瘤影响的研究新进展

黄 翔(综述)，杨承祥，梁 桦(审校)

(1.徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室，江苏徐州221000;2.佛山市第一人民医院麻醉科，广东佛山528000)

肿瘤是世界各国常见的疾病之一，其发病率和病死率呈持续上升趋势。肿瘤发生、发展、转移的机制目前尚未明确，也是当今研究的热点。目前治疗肿瘤的方法有化疗、放疗、手术切除、中西药结合治疗等，其中手术切除还是治疗肿瘤的主要方法。根据以往的研究发现，手术切除肿瘤可增加肿瘤复发和转移的概率。近年来研究发现，麻醉药物可影响肿瘤生长、侵袭和转移。围术期选择合适的麻醉药物可影响肿瘤患者的预后。

1 阿片类镇痛药

阿片类镇痛药是临床上应用非常广泛的镇痛药物，特别在癌症镇痛和围术期方面的镇痛。它主要通过作用于中枢神经系统的阿片受体，产生镇静、镇痛等药理作用。以往的研究发现，阿片类镇痛药可抑制机体的细胞和体液免疫功能，其中吗啡抑制作用最为明显［1］。虽然临床上还没有吗啡直接导致肿瘤形成的报道，但是通过动物实验发现，吗啡可以促进乳腺肿瘤增殖［2］。其他研究也发现，芬太尼还具有促进乳腺肿瘤增殖的作用［3］。有研究发现在腺癌模型上，吗啡可以促进癌细胞的凋亡和死亡［4］。在临床和动物模型也发现术前和术后使用吗啡可以减少肿瘤细胞扩散［5］。其机制可能是吗啡加强了T细胞介导的免疫反应，激活了μ阿片类受体，抑制了核因子κB和减少了一氧化氮的释放［6-8］。新近的研究发现，吗啡可能既不促进也不抑制癌症的转移［9］。μ阿片类镇痛药可抑制肺癌细胞的增殖和转移［10］。阿片类镇痛药对肿瘤的作用是十分复杂的，究竟是促进还是抑制肿瘤的生长和转移，目前尚无定论，其机制也尚未明确。

2 非甾体类抗炎镇痛药

非甾体类抗炎镇痛药被广泛应用于癌症的镇痛，它主要通过抑制环氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)影响花生四烯酸的代谢，减少前列腺素释放，达到抗炎镇痛的目的。研究发现长期应用吗啡可使COX-2表达增加，前列腺素释放也增加。这些都会影响吗啡的镇痛效果和促进肿瘤的生长、转移［11］。非甾体类抗炎镇痛药与吗啡合用可减少吗啡的用量，加强吗啡的镇痛效果同时减少肿瘤生长和转移。同时，非甾体类抗炎镇痛药也具有抑制癌症的生长和转移的作用［12］。其机制可能是非甾体类抗炎镇痛药可以引起肿瘤细胞凋亡，降低血管形成因子的生成和减少肿瘤毛细血管的形成［13-15］。也有研究发现非选择性的非甾体类抗炎镇痛药吲哚美辛同时抑制了COX-1和COX-2，降低了机体的免疫功能，增加了肿瘤转移的发生率［16］。因此，临床上一些阿片类镇痛药和非甾体类抗炎镇痛药可以有效地应用于癌症患者围术期的镇痛。两者搭配使用镇痛效果和抗肿瘤作用更有效。

3 α2肾上腺素受体激动剂

α2肾上腺素受体激动剂具有镇静、镇痛、抑制交感神经的作用。临床上应用α2肾上腺素受体激动剂可以缓解患者术前的紧张情绪，减轻患者在插管期间的应激反应，维持血流动力学稳定，减少其他麻醉用药量。以往的研究发现，可乐定可明显促进大鼠乳腺肿瘤的生长。可乐定通过激活α2肾上腺素受体，促进肿瘤细胞增殖，减少肿瘤细胞的凋亡，促进肿瘤的生长。α2肾上腺素受体拮抗剂可以通过阻滞α2肾上腺素受体，抑制可乐定对肿瘤生长的促进作用［17］。所以，α2肾上腺素受体可能是未来药物治疗肿瘤的靶点之一。

4 β肾上腺素受体拮抗剂

β肾上腺素能受体进一步分为β1、β2、β3三种亚型，β1肾上腺素能受体分布在心脏组织，β2肾上腺素能受体主要分布在血管和支气管的平滑肌以及肾脏上。β肾上腺素受体拮抗剂是麻醉临床上不可或缺的一类心血管药物，在动物模型上，β肾上腺素受体拮抗剂与COX-2受体拮抗剂的合用可以增强动物机体的免疫力，降低肿瘤的转移的发生率，减少患有前列腺癌的大鼠癌细胞向周围淋巴结转移［18］。其机制可能与β肾上腺素受体拮抗剂抑制了儿茶酚胺释放有关。儿茶酚胺的释放增加可促进肿瘤细胞的生长，β肾上腺素受体拮抗剂减少了儿茶酚胺的释放，起到抑制肿瘤生长的作用。同时，β肾上腺素受体拮抗剂可激活信号转导与转录因子3［18］。信号转导与转录因子是调节免疫系统基因表达的一类转录因子。β肾上腺素受体拮抗剂激活了信号转导与转录因子3，机体免疫系统的基因表达增多，增强了机体的免疫功能，达到抑制肿瘤生长和侵袭的作用。β肾上腺素受体拮抗剂可能在抑制肿瘤生长和侵袭方面起作用，其抑制肿瘤生长和侵袭的能力及机制目前尚未明确。

5 静脉麻醉药和吸入麻醉药

静脉麻醉药和吸入麻醉药是癌症患者手术的常用药物。它们通过抑制中枢神经系统产生麻醉效应。在大鼠实验中发现，氯胺酮、戊巴比妥、氟烷可降低自然杀伤免疫细胞的活性及数量，促进肺肿瘤的生长和转移［19］。氯胺酮可以同时激活α和β肾上腺素受体，肾上腺素受体的激活可抑制自然杀伤免疫细胞的活性，导致自然杀伤免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力降低［20］。新的研究发现，异丙酚可抑制乳腺癌细胞和结肠癌细胞的生长和侵袭，其机制可能是异丙酚抑制氨酪酸受体，阻滞钙离子的内流，钙离子内流的减少抑制了癌细胞的生长和侵袭［21-22］。也有研究发现异丙酚抑制肿瘤的作用是多方面的，包括抑制COX-2，减少前列腺素E的释放，加强机体对肿瘤的免疫反应。七氟烷是一种新型的吸入麻醉药，新的研究也发现七氟烷可促进肺癌细胞的凋亡，减少CD44、CD54表达，影响肺癌细胞的侵袭能力。其凋亡的机制可能是七氟烷被肺癌细胞内的细胞色素P4502E1代谢，生成对细胞有一定毒性的产物，引起肺癌细胞的凋亡［23］。

6 局部麻醉药

局部麻醉药常用于癌症患者的术后镇痛和手术部位的局部麻醉。局部麻醉包括椎管内神经阻滞、局部浸润麻醉、表面麻醉等。局部麻醉药物直接对肿瘤的影响，国内外均未见报道。有研究发现局部麻醉可以减轻手术后的应激反应，降低应激反应对免疫系统的抑制效应［24］。局部麻醉阻滞了传入神经的传递，减轻了应激反应引起的免疫系统的抑制。同时，局部麻醉可以减少阿片类药物的用量，降低阿片类镇痛药物对免疫系统的抑制，对肿瘤的复发和转移起一定作用。同时，椎管内神经阻滞和异丙酚合用可以减少白细胞介素(interleukin，IL)1β/IL-8，增加IL-10。IL-1β/IL-8被认为是肿瘤形成的促进细胞因子，IL-10是抑制肿瘤形成的细胞因子［25］。局部麻醉药作为临床上的常用药物，局部麻醉也是临床上常用的麻醉技术，它们对肿瘤生长、侵袭、转移起到一定的抑制作用，其机制可能与增强机体对肿瘤的免疫能力有关。

7 结语

麻醉药物与肿瘤的研究近年来越来越被重视，麻醉药物也将会成为治疗肿瘤的重要部分。选择使用不同的麻醉药物对肿瘤的影响都不尽相同，临床上许多麻醉药物对肿瘤的影响目前尚未十分明确。同时，相同药物对不同种类的肿瘤产生的影响及其可能的相关机制也都尚未明确。这些都是将来研究的方向。围术期不同时期选择不同的麻醉药物，可能对肿瘤的复发和侵袭有不同的影响，直接影响着手术患者的预后。因此麻醉药物对肿瘤的影响及其相关机制都有待进一步研究与探讨。

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