炎性因子在自发性蛛网膜下隙出血后脑血管痉挛中作用的研究进展

林 冬(综述)，朱占胜，吴明灿(审校)

(长江大学附属第一医院，长江大学临床医学院，湖北荆州434000)

脑血管痉挛(cerebral vasospasm，CVS)作为自发性蛛网膜下隙出血(spontaneous subarachnoid hemorrhage，SAH)最重要的并发症之一，其发生率高达30%～90%，SAH患者中30%～70%血管造影提示血管收缩，脑血流下降出现脑缺血，甚至脑梗死，因而CVS成为SAH后致死和致残的主要原因。近年来研究表明，SAH后CVS发生的机制是一个多因素、多环节共同参与的过程，炎性反应对SAH后CVS的发生、发展具有重要作用。

1 白细胞介素

白细胞介素(interleukin，IL)是一组由多种类型细胞分泌的可溶性蛋白，作为重要的炎性因子，广泛参与细胞间信息交换［1］。目前，与SAH后CVS相关研究较多的有IL-1、IL-6、IL-8。

1.1 IL-1 IL-1主要来源于单核巨噬细胞和活化的淋巴细胞，主要通过靶细胞膜的特异性受体(IL-1R)介导的G蛋白耦联机制介导炎性反应。IL-1还可以直接损害脑组织，诱导细胞凋亡和脑水肿［2］。有报道称根据SAH后CVS患者脑脊液中IL-1β的微量变化，推断出脑脊液中微量增高的IL-1β足以导致严重的CVS。

1.2 IL-6 IL-6是当前公认的与中枢神经系统炎症有关的多功能细胞因子，SAH后早期脑脊液测定IL-6增高，对SAH的临床预后有重要价值［3］。SAH患者脑脊液中IL-6和外周血IL-6同源于T细胞和单核细胞，而脑脊液和血清中IL-6的增高是由于中枢神经系统和外周T淋巴细胞、星形细胞和小胶质细胞分别被一些细胞因子(如IL-1等)激活而分泌增加。IL-6与IL-1、IL-8共同参与诱导环氧合酶(cyclooxygenasa，COX)2类蛋白。IL-6异常升高可刺激血管内皮细胞合成和释放内皮素，促进血小板生成素的活性，进而引起血管收缩。

1.3 IL-8 IL-8是单核细胞产生的一种中性粒细胞趋化因子，IL-8与受体结合通过G蛋白耦联受体介导细胞的生物学效应。研究表明［4］，SAH后患者脑脊液测定IL-8含量明显升高，以第3、7天为最高，第14天下降但仍高于正常水平。

1.4 IL级联反应 SAH后IL对脑血管的作用可概括为IL各亚型间的级联反应，SAH后，首先诱导IL-6、IL-1和IL-8产生，IL-1又诱导IL-6和肿瘤坏死因子产生;IL-6、IL-8和IL-1又激活前列腺素级联反应，同时诱导产生COX-2类蛋白，COX-2能激活COX级联反应，这些物质共同导致前列腺素产生引起CVS［5］。

2 内皮细胞释放的因子

血管内皮通过合成和释放多种血管活性因子调节血管平滑肌张力。血管松弛因子包括一氧化氮(nitric oxide，NO)、超极化因子、依前列醇(prostacyclin，PGI2)等;血管收缩因子包括花生四烯酸环氧合酶产物、内皮素(endothelin，ET)等。生理条件下，这些因子之间的作用保持平衡，而在SAH等病理条件下，各种因子间作用失衡，从而引起CVS［6］。

2.1 NO NO作为体内最为重要的血管舒张活性物质之一，由各类一氧化氮合酶合成。在一般生理条件下，NO的生成可通过NO与一氧化氮合酶之间的负反馈调节来达到平衡。SAH后NO含量减少的原因包括:①内皮细胞缺血缺氧引起诱导型一氧化氮合酶呈过度表达状态，从而对血管平滑肌细胞产生与活性氧相似的毒性作用;②蛛网膜下隙凝血块代谢产物致使NO失活，最终诱导血管平滑肌痉挛［7］。

2.2 ET ET为强效缩血管物质，主要由血管内皮细胞合成。研究发现［8-9］，SAH后检测患者体内血浆ET-1水平并未发生明显改变，但其脑脊液的ET-1水平却显著增高，且其浓度与 CVS严重程度一致。ET-1参与局部炎性反应是通过与两种ET受体亚型的交互反应而发挥作用:ETA受体主要分布于血管平滑肌细胞，与ET-1结合后介导血管收缩;ETB受体位于内皮细胞，参与介导内皮细胞释放PGI2、NO等血管舒张物质。磷脂酶A和磷脂酶D由“ET-1-受体交互反应”激活，启动花生四烯酸代谢通路，引起持久性二酰甘油积聚，从而激活蛋白激酶 C通路［10］。研究发现［11］，SAH后患者体内ETA受体表达水平上调，且脑血管对ET-1敏感性增高。而对内皮素与SAH后CVS关系的逆向证明来源于一项双盲随机对照试验，试验结果显示，ETA受体拮抗剂Clazosentan可显著降低SAH患者脑梗死和迟发性神经功能缺损的发生率，并能控制SAH后CVS的发展趋势［12］。

2.3 花生四烯酸 花生四烯酸本身可介导氧合血红蛋白分解产物对内皮细胞的细胞毒性作用［13］，亦可经三条经典代谢途径分解出多种活性物质对CVS发挥作用。COX通路最终产生PGI2、血栓素A2和其他多种前列腺素。血栓素A2是强力的血管收缩剂以及具有诱导血小板聚集的效应;PGI2可引起血管扩张，改善脑的血流灌注。SAH患者由于体内红细胞代谢产物的影响，使血栓素A2/PGI2比例倒置，两者平衡被破坏，从而引起血管痉挛。另外，SAH患者或SAH模型动物脑脊液中20-羟花生四烯酸水平增高可加重CVS;而20-羟花生四烯酸合成酶阻滞剂可改善SAH模型动物CVS的严重程度［14］。

3 核转录因子

核转录因子(nuclear factor，NF)是具有多向性调节作用的一类蛋白质因子，具有和某些基因上启动子区的固定核苷酸序列结合而启动基因转录的功能，在许多基因的启动子中都存在功能性NF-κB的结合位点，在细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用，参与免疫反应、炎性反应、细胞凋亡等多种生物进程。NF-κB还存在于脑血管内皮细胞、神经元和胶质细胞中，当中枢神经系统缺血时，NF-κB发生可磷酸化而被特异性激活，激活后的NF-κB转位入核与许多细胞因子(如IL-1、IL-8)、黏附分子(细胞间黏附分子1、血管细胞黏附分子1)等基因启动子上的p50/p65异二聚体结合位点结合，不仅可以有效地抑制细胞壁上细胞间黏附分子1 mRNA的表达，还可以通过干扰其他细胞因子的作用间接抑制黏附分子的表达。有报道在兔脑基底动脉的SAH后CVS模型中发现NF-κB的含量和活性均明显升高［15］。在鼠缺血/再灌注模型中应用拮抗剂抑制NF-κB活性后，可有效地抑制肿瘤坏死因子α mRNA、 IL-1 mRNA、细胞间黏附分子1 mRNA的表达，从而更有效地缓解CVS［16］。

4 结语

虽然上述研究已持续30余年，但SAH后CVS发生、发展机制仍未完全明了。CVS是SAH后的一个复杂的病理生理表现，涉及包括基因、蛋白、炎症、免疫以及其他许多大分子物质在内的协同或拮抗作用。目前相关研究还处于基础研究和初期临床阶段，关键性的突破尚有待于研究理念和实验技术的不断创新。

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