上尿路上皮细胞癌的术前诊断研究进展

刘 晨(综述)，王东文(审校)

(山西医科大学第一临床医学院，太原030001)

目前，临床对于上尿路上皮细胞癌的术前定性诊断尚缺乏同时具有无创、特异性高且敏感性高的检查手段。尿脱落细胞学检查在该疾病的术前定性诊断中以无创、特异性高的特点而具有重要价值，但传统的检查诊断敏感性低，如何提高其诊断敏感性成为泌尿外科医师研究的热点问题。通过对上尿路上皮细胞癌的疾病特点、诊治方法及临床对于尿脱落细胞学检测方法、检查手段的研究进展进行综述，以期为临床研究进一步提高尿脱落细胞学检查诊断敏感性提供参考依据。

1 上尿路上皮细胞癌的疾病特点

上尿路移行上皮细胞癌包括肾集合系统癌和输尿管癌，占整个尿路上皮肿瘤的5%［1］。肾盂癌相对多见，发生率为输尿管癌的3～4倍。输尿管癌中发生于下段占75%，发生于中段占20%，发生于上段仅占5%［2］。每年上尿路上皮细胞癌收治病例数明显增高，但其中以输尿管癌发生率增长较快，其原因可能为近年来该病发生率确在增高，另一方面对于该疾病的临床认识及诊疗水平均有大幅提升。上尿路上皮细胞癌的早期临床表现不明显，往往为反复发作全程无痛性肉眼血尿，少数患者无血尿症状或伴有患侧腰背部疼痛、腹部包块，晚期可有消瘦、乏力、食欲缺乏等［3］。腰痛多为血块通过输尿管或肿瘤侵及腹膜后组织引起，尿道刺激征出现多伴膀胱肿瘤。

2 上尿路上皮细胞癌的术前诊断及治疗方法

作为常规筛查手段，泌尿系B超往往仅能提示肾、输尿管扩张积水，结合患者血尿等相关临床症状，为进一步检查提供线索。对于诊断输尿管癌、肾盂癌等上尿路上皮细胞癌，静脉肾盂造影辅助逆行尿路造影、电子计算机X线断层扫描技术(computed tomography，CT)、泌尿系磁共振水成像等影像学检查为重要的基本诊断方法［4］。尿脱落细胞学检查对于上尿路上皮细胞癌的临床定性诊断具有重要价值，其检查具有操作简便、无创、特异性高的优点，特异性可达85%～100%［5］，但敏感性低。近年来被广泛研究的尿荧光原位杂交技术检测尿脱落细胞，由于其敏感性相对较高，且具体无创、可重复性好的特点［6］而受到泌尿外科医师的关注。但由于其检查费高，一次检查需要较多的脱落细胞，且不能作为术前定性诊断的依据，尚不能很好地在基层医院推广普及。对于上尿路上皮细胞癌的诊断金标准为输尿管镜检并取活检，其诊断灵敏度为72%～94%［7］，但其受到一定的技术和设备条件限制，费用高，检查本身可能带来并发症，属于有创检查，不宜作为常规检查方法。故Ramakumar等［8］认为尿脱落细胞学检查在尿路上皮癌术前定性诊断中以其操作简便、特异性高且无创伤的特点广泛应用于临床，仍被视为上尿路肿瘤术前诊断最为常用的重要手段。

上尿路上皮细胞癌的治疗方法以手术为主，辅以放射治疗和化疗，术后定期膀胱灌药治疗。手术范围应根据患者的身体状况、对侧肾功能、肿瘤部位及生长方式、分期、分级来确定。对于高分期、高级别的肿瘤应行患侧肾、输尿管切除术+膀胱袖套状切除术(半尿路)，对于对侧肾功能不全、孤立肾或双侧肿瘤时，选择保留肾脏手术，但术后应严密随访［9］。半尿路手术由于需切除器官，手术范围大，损伤大，术后患者恢复时间长，临床医师在选择该项手术方式前往往非常慎重，对于术前明确的定性诊断显得尤为重要。

3 临床尿脱落细胞学检查的研究进展

3.1 尿脱落细胞学检查敏感度低原因的研究1954年Papanicolaou报道用显微镜检查尿沉渣能看到脱落癌细胞，自此建立起尿脱落细胞学检查［10］。传统的尿脱落细胞学检查采用巴氏染色法，巴氏细胞分级法:Ⅰ级为正常细胞，Ⅱ级有非典型细胞，Ⅲ级有可疑肿瘤细胞，Ⅳ级有肿瘤细胞，Ⅴ级为形态典型的肿瘤细胞。判断标准:Ⅰ～Ⅱ级为阴性，Ⅲ～Ⅴ级为阳性。传统的尿脱落细胞学诊断敏感性低，其中关于原发性输尿管癌尿脱落细胞学检查敏感性有关文献报道不尽相同，为13%～75%［11］。Galván等［12］的研究认为，常规的尿脱落细胞学检查上尿路上皮细胞癌的灵敏度为14.3%。关于尿脱落细胞学检查诊断敏感性低的原因说法不一。李伟等［5］的研究结果显示，在浸润性尿路上皮癌的尿细胞学检查敏感性显著高于表浅性肿瘤，敏感性与肿瘤临床分期呈正相关，其原因是相对于早期单发的表浅性肿瘤，肌层浸润性肿瘤通常体积较大或为多发肿瘤，肿瘤细胞负荷增大，而高分级肿瘤恶性程度较高，肿瘤增殖较快，肿瘤表面易坏死脱落，两者均可导致尿液内脱落细胞数量增多，提高细胞学阳性检出率。同时，该研究认为低分级高分化的尿路上皮肿瘤分化较好，细胞学特点与炎症及结石造成的正常脱落上皮细胞相似，镜下常常难以鉴别，而高级别浸润性癌胞质和胞核具有明显的异形性，容易诊断。González-Peramato等［13］认为尿脱落细胞学检查的准确性与标本的收取技术、准备技术、肿瘤的类型、病理医师的经验等有关。

3.2 脱落细胞学检测方法的改进 液基薄层细胞制片技术(thinprep cytologic test，TCT)是近年来由细胞学专家推广的现代化细胞检查技术，适用于检查多种脱落细胞，如宫颈细胞、浆膜腔细胞、痰液、尿液、乳头溢液等［14］。该方法通过技术处理掉非诊断杂质，制成的细胞涂片具有均匀、薄层、重叠少、背景清晰干净等特点，使阅片者更易观察，提高诊断的准确性。从而解决了过去传统巴氏涂片取材时细胞丢失多以及涂片质量差所造成的漏诊或误诊等问题，目前已广泛用于妇科阴道及宫颈上皮内病变诊断与筛查，但是用于非妇科细胞学检查报道较少。籍晓桃等［15］应用新柏TCT液基涂片对健康人群泌尿系统进行检查，认为新柏TCT细胞学检测可及时预报受检者健康状态，对泌尿系统肿瘤、疾病做到早预警、早发现、早诊断、早治疗，给泌尿系统亚健康人群提供诊治依据。但TCT细胞学检测作为检测方法上的改进，同样受限于一次送检标本内细胞含量的多少。

3.3 尿脱落细胞学检查方法的研究进展 针对常规尿脱落细胞学检查诊断上尿路上皮细胞癌敏感性低的问题，有学者［16］提出采用输尿管导管引流尿液更容易发现肿瘤细胞，为提高敏感性可应用等渗盐水冲洗，甚至刷取活检以提高诊断的敏感性。在国外，尤其欧美等发达国家对该技术的研究较早，亦相对比较成熟，并将该项技术称为输尿管逆行刷细胞学，方法为常规逆行输尿管插管，刷取细胞时需借助造影剂显影定位或导丝引导下置入输尿管镜，直视下刷取细胞。刷子为市售的精细尼龙刷或钢刷，并可通过输尿管导管和输尿管镜。国外报道［17］，采集1984年1月至1987年1月期间宾夕法尼亚大学医院对疑为上尿路上皮性肿瘤患者45例，在X线透视下逆行输尿管插管至病变部位，通过导管注入小量稀释造影剂确定导管部位后刷取细胞。肾盏的病变可采用转矩导丝或市售预弯曲带刷导丝到达病变部位后刷取细胞，最终得出其刷取诊断灵敏度为91%，特异度为88%，准确度为89%的结论。同时有研究［18］报道，输尿管逆行刷细胞学检查较逆行插管冲洗液细胞学检查及尿管导出膀胱内尿液细胞学检查的敏感性高，灵敏度分别为72%和48%。由于该方法相对较繁琐，且为侵入性有创检查，未能在国内临床实践中得以推广应用。而国内临床对于刷取宫颈脱落细胞、痰液细胞的宫颈刷、支气管刷均得以广泛应用，而对于泌尿系统脱落细胞学检查的输尿管刷临床尚无普遍应用，亦未能查询到相关研究报道。

4 小结

对于上尿路上皮细胞癌诊断，泌尿系B超、静脉肾盂造影、CT、磁共振成像等影像学检查作为常规基本检查具有不可替代的作用，但亦有其局限性。由于上尿路移行细胞肿瘤与肾癌、肾结核等其他疾病的影像学表现具有相似性［19］，使得影像学检查往往具有较好的定位诊断，而定性鉴别诊断能力不足。尿荧光原位杂交技术尿脱落细胞检测诊断敏感性、特异性相对较高，但费用昂贵，且只能作为术前筛查，不具有定性诊断的功能，目前尚不能在基层医院推广普及。作为上尿路上皮细胞癌术前定性诊断的金标准，输尿管镜检已经受到泌尿外科医师的高度重视。它不但可直接观察到输尿管全程及肾盂内情况，还可以确定病变范围及形态，可同时取活检明确病变性质，是诊断上尿路上皮细胞癌的可靠方法，但其受到一定的技术和设备条件限制，费用高，检查本身可能带来并发症，属于有创检查，不宜作为常规检查方法。尿脱落细胞学检查对于上尿路上皮细胞癌的术前定性诊断具有重要意义，但常规尿脱落细胞学检查诊断特异性高、敏感性低。TCT是近年来由细胞学专家推广的现代化细胞检查技术，该方法具有均匀、薄层、重叠少、背景清晰干净等特点，使阅片者更易观察，提高诊断的准确性，较传统脱落细胞学检查具有较大优势。但TCT细胞学检测作为检测方法上的改进，同样受限于一次送检标本内细胞含量的多少。欧美等发达国家应用输尿管逆行刷细胞学检查有效地提高了术前定性诊断的敏感性，但该方法需借助造影剂显影定位或导丝引导下置入输尿管镜，直视下刷取细胞，由于方法相对较繁琐，且为侵入性有创检查，未能在国内临床实践中得以推广应用。如何能够提高尿脱落细胞学检查诊断敏感性有待临床进一步思考研究。

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