早产预测指标分析的概况

莫玉俏(综述)，茹美艳(审校)

(海南省人民医院妇产科，海口570311)

在我国，早产指妊娠满28周至不足37周(体质量1000～2499 g)的分娩者。据文献报道，早产的发生率为5%～15%，因地区和人种等有所不同［1］，且有逐年增高的趋势;早产儿因孕周小，出生体质量低，各器官发育不完善，因此具有较高的发病率、病死率和后遗症，是新生儿窒息、围生儿死亡、低出生体质量儿童和弱智的重要原因之一，75%～90%的新生儿死亡与早产有关［2］。早产的病因尚不明确，目前普遍认为早产是由内分泌、免疫等多个系统参与并相互作用而产生的综合征。因此，临床上应积极地进行早产指标预测，以便能尽早发现并治疗早产，现将近年来研究较多的早产预测指标归纳分析如下。

1 季节、区域和胎儿性别

有研究发现，早产发生率不但随着季节的变化而变化，还随着区域的不同而变化。秋冬季是自然早产率发生的高峰期，比春季多发10%［3］，也明显高于夏季，而春季与夏秋季间及秋季与冬季间无明显差别［4］。Posaci等［5］报道，自发性早产发生在秋冬季节多见，秋冬季节比春夏季多发50%，这可能与气候变化有关，季节气压变化易诱发早产，气候的变化也容易引起孕妇体内激素水平的变化，引起宫缩诱发早产;也可能是与气候变化使孕妇运动少或易发阴道炎症等促使胎膜早破有关，其中的影响尚需在临床上收集大量样本进行进一步的分析与研究［6］。另有关于华南汉族女性基因与早产的相关性研究指出，位于第6号染色体上的肿瘤坏死因子α基因在早产的发病机制中有重要作用，肿瘤坏死因子α基因-308位点和+488位点多态性与早产危险性有关［7］。澳大利亚白人女性的肿瘤坏死因子α基因-308G→A和+488G→A基因型与早产相关，而非裔美国女性和欧裔美国女性则表示无关，这可能与肿瘤坏死因子α基因-308位点和+ 488位点突变频率在不同种族和地域间存在差异有关。调查显示，有家族早产史、孕期阴道炎、胎膜早破等环境因素与早产易患基因的交互作用能增加早产的发生率。另有研究发现，胎儿性别也与早产有关，妊娠男性胎儿更容易发生早产，这可能与母体的免疫反应有关，认为是由母体对滋养层受损的免疫反应不同引起，妊娠男性胎儿比女性胎儿的滋养层损害严重，故易发早产［8-9］。在目前的早产发生率有升高趋势的情况下，应建立早产的季节模式及了解胎儿性别对早产和妊娠的影响，以利于防治早产。

2 促肾上腺皮质激素释放激素

促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)是41肽激素，主要功能是促进脑垂体促肾上腺皮质激素释放，其不仅广泛分布于脑组织中，在人胎盘组织中也广泛表达，妊娠晚期母体血浆可检测到CRH，且随孕龄增长其表达水平逐渐增加，在妊娠28～37周血中CRH呈明显上升趋势，妊娠最后6～8周急剧升高，在分娩前达到高峰，可能是分娩发动的重要因素之一［10］。研究显示［11］，胎盘产生CRH释放入外周血，刺激胎儿产生大量糖皮质激素，后者进一步刺激胎盘合成 CRH，形成胎盘CRH-胎儿垂体-胎儿肾上腺-胎盘CRH正反馈环路，该环路刺激产生大量糖皮质激素，促进前列腺素合成，引发子宫收缩，诱发分娩发动［12-13］。研究表明早产的发生不仅与应激有关，也与感染密切相关，认为躯体性或心理性应激，如感染、外界环境、社会状况、心理因素和子宫胎盘缺血等都可促使皮质醇分泌增加，上调磷脂酶A2与环氧合酶2的表达使前列腺素合成增加，共同诱发宫缩［14］。宫内感染时，妊娠组织可产生一系列炎性细胞因子，包括白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素10和肿瘤坏死因子α等，与CRH相互调节，相互刺激分泌。早产时胎盘CRH峰值前移，其水平明显升高，从而提前诱发分娩发动［15］。Dalenda等［16］报道，当妊娠妇女血CRH＞684 ng/L，CRH浓度达到触发分娩的阈值时，激活Cx43启动子，使细胞间的电耦联和细胞耦联加强，诱发分娩并促使分娩时子宫肌同步收缩，早产率则明显增加［17-18］。因此，监测孕妇CRH变化有望成为预测早产及预后的可靠指标。研究表明Cx43的蛋白磷酸化状态才是功能状态，但CRH是否也会引起Cx43的磷酸化状态的改变是一个值得深度探索的问题。

3 超声监测宫颈长度联合检测胎儿纤维连接蛋白

随着妊娠孕周的增加，宫颈长度有所缩短，有研究［19］指出在妊娠24～28周时宫颈最长，28～34周有所缩短。1964年，Bishop［20］制订Bishop评分法以预测早产的发生，而决定Bishop评分的是宫颈扩张程度和宫颈长度，评分越高，说明宫颈成熟度越好，越不容易发生早产。在临床上一般以肛检或阴检进行宫颈检查评估早产，但不能准确地反映宫颈有无缩短，反而可能会导致胎膜早破发生早产［21］。随着超声技术的快速发展，以超声检测宫颈长度和形态成为一种预测早产的客观指标，而经阴道测量宫颈长度、观察宫颈形态是目前首选的宫颈探查方法。因各文献报道的入选标准不同，可预测的宫颈长度临界值为30、27、25、20、18 mm。宋蕾等［22］发现宫颈内口扩张、漏斗形成与早产有关，阳性预测值为79.4%，而宫颈长度为25 mm是预测早产的最佳工作点。但并不是所有宫颈缩短的孕妇一定发生早产，对部分此类患者进行宫颈环扎术后，保胎可维持至妊娠足月，因此经过超声测量宫颈长度可为临床提早做好干预措施以防早产，可作为早产风险评估的方法。近年来，不断有学者研究检查宫颈长度联合检测胎儿纤维连接蛋白(fetal fibronectin，fFN)是更有效的早产预测方法。fFN是由胎盘滋养层细胞合成的一种糖蛋白，主要存在于母体的血液和羊水中，辅助胎盘黏附于子宫壁，但在孕早期，随着孕囊种植和附着于子宫内膜，fFN可出现于宫颈分泌物中［23］。正常孕妇妊娠22～35周，宫颈分泌物中fFN含量极低，如果fFN异常升高，意味着绒毛膜与蜕膜分离、绒毛膜与蜕膜界面的细胞外基质遭到物理损伤或蛋白水解酶降解，预示着有早产的风险［24］。经过10多年的研究证实，美国妇产科医师协会已将fFN检测推荐为产前诊断的常规项目。Hartmann等［25］提出两步筛查法(即检测fFN和进行阴道超声监测宫颈变化)可提高预测早产的准确性。陈小宁等［26］研究也表明，如果宫颈长度＜30 mm，同时fFN阳性时，孕妇在1周内发生早产的概率大大增加;若两项均阴性时，94.44%可足月分娩［27］，因此联合检测宫颈长度和fFN可提高早产预测的准确率，是一种准确性强、操作简单、快捷、无创伤的预测方法，被认为是目前临床预测早产最有价值的指标，适宜在临床上广泛应用，但目前仍缺乏大样本、多中心的相关研究。

4 Toll样受体4及协同分子

感染及炎性反应与早产的关系一直以来都是围生医学研究的重点。研究发现早产患者外周血中促炎性因子表达明显增加，可能参与早产的分娩发动［28］。Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)是一种先天性免疫识别受体，特异识别脂多糖，与髓样分化蛋白2及CD14协同，介导炎性反应。TLR4在感染性早产患者外周血单个核细胞中高表达，提示TLR4可能参与早产发动［29］。易水晶等［30］研究也发现，TLR4、髓样分化蛋白2在早产组表达水平高于足月分娩组，提示两者可能通过免疫应答，诱导并活化促炎因子参与早产的分娩发动;而髓样分化蛋白2促进外周血单个核细胞TLR4表达，扩大炎性反应。该研究发现在早产组。足月自然分娩组CD14mRNA表达均高于足月剖宫产组，如果存在胎盘胎膜炎性反应时，TLR4及协同分子活化核转录因子κB及一系列促炎因子，进而介导免疫防御反应［31］。因此，TLR4及协同分子的表达上调，为早产特别是感染性早产的早期预测、干预及治疗提供新思路，但其发生机制十分复杂，如TLR4在脂多糖诱发的炎症性早产中的作用尚不清楚，可能与胎盘中胞中表达的CD86有关，尚需扩大样本量进一步系统、全面的研究。

5 结语

早产是围生医学中一个重要而复杂的问题，其发生率因地域和种族的不同存在明显差异。目前普遍认为是多因素综合作用的结果，是一个精巧而复杂的体系，与年龄、社会环境、行为心理因素及内分泌、炎症免疫系统等密切相关。随着对早产病因的深入探讨，自发性早产的免疫发病机制逐渐引起关注，研究发现可能与免疫系统功能紊乱或异常激活有关，但与早产相关的免疫机制并未完全阐明，临床诊疗过程中对此尚缺乏重视，且有学者发现胰岛素样生长因子结合蛋白1、孕激素受体、孕妇唾液雌激素的测定等也与早产有关，因此防治早产任重道远。

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