2型糖尿病治疗药Lixisenatide

由Sanofi公司开发的2型糖尿病治疗药lixisenatide(Lyxumia®)是1日1次皮下注射用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，是基于具降糖活性的GLP-1类似物Exendin-4的C末端6个赖氨酸残基的修饰而合成的新型GLP-1类似物，能耐受体内二肽基肽酶Ⅳ(DPP4)的降解作用，其制备采用了Zealand Pharma公司的SIP®技术。目前，该公司已在欧盟递交了本品的上市申请(MAA)。

GLP-1是人体内一种天然肽类物质，在餐后数分钟内即可由小肠产生并释放，能抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，但重要的是，在血糖正常或较低时，其并无活性。提示，使用GLP-1受体激动剂治疗时，发生低血糖的风险较低。GLP-1受体激动剂现已被广泛开发用作2型糖尿病的添加治疗药物(add-on therapy)。

本品CAS:320367-13-3

药理作用 体外研究表明，lixisenatide与GLP-1受体的亲和力大于内源性GLP-1。2型糖尿病模型实验显示，本品可有效改善血糖水平，且对胰腺β细胞具潜在保护作用。

临床研究 在经二甲双胍(≥1 000 mg·d－1)治疗后HbA1c水平控制仍不理想(7%≤HbA1c＜9%)的542名2型糖尿病患者中进行的一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组临床研究中，受试者随机接受lixisenatide(5、10、20或30μg，bid或qd)或安慰剂皮下注射，共随访13周。结果显示，每日1次使用本品5、10、20和30μg组受试者的HbA1c水平分别降低0.47%、0.50%、0.69%和0.76%，每日2次组则分别下降0.65%、0.78%、0.75%和0.87%，而安慰剂组仅降低0.18%;每日1次使用本品20或30μg组中HbA1c水平低于7%的受试者比例明显多于安慰剂组(68%vs 32%，P＜0.000 1);此外，与安慰剂相比，本品能明显减轻体重，最常见不良反应事件为轻至中度恶心。

一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心、为期24周、名为GetGoal-F1的Ⅲ期临床试验中，单用二甲双胍治疗无效的482名2型糖尿病患者在继续使用二甲双胍的基础上随机1日1次接受本品(一步增量方案为:10μg持续2周，再增至20μg;二步增量方案为:10μg持续1周，然后15μg持续1周，再增至20μg)或安慰剂治疗。结果显示，本品一步和二步增量组受试者HbA1c水平分别显著下降0.92%和0.83%，安慰剂组仅下降0.42%(P＜0.000 1);本品一步增量组中HbA1c水平达到小于或等于6.5%和小于7.0%的受试者比例分别为25.6%和 47.4%，二步增量组则为 20.4%和42.1%，而安慰剂组为7.6%和24.1%;本品一步和二步增量组及安慰剂组中受试者体重分别平均减少2.63(P=0.004 2)、2.69(P=0.002 5)及1.63 kg;此外，这3组中因不良反应而退出治疗的受试者比例分别为5.6%、8.1%及2.5%，常见不良反应恶心和呕吐的发生率分别为26.1%和11.8%、35.4%和15.5%及4.4%和0%，且本品组未见严重低血压发生率升高，总之，本品耐受性良好。该项试验表明，本品一步与二步增量给药方案同样有效，但前者更简便、更易为医生和患者所接受，可能最适宜于治疗的开始阶段。

另一项随机、双盲、安慰剂对照、为期24周、名为GetGoal-L的Ⅲ期临床试验中，单用基础胰岛素治疗无效的495名亚裔和高加索裔的2型糖尿病患者分成两组分别接受本品(20μg，qd)+基础胰岛素和安慰剂+基础胰岛素治疗。结果显示，与安慰剂联用组比较，本品联用组受试者HbA1c水平显著降低(P=0.000 2)，HbA1c水平低于或等于6.5%和低于7%的人数比例分别为17.8%和35.6%，而安慰剂联用组仅分别为1.3%和5.2%;且本品联用组受试者餐后血糖和体重也均显著降低(均P＜0.000 1)，而低血压发生率并无显著增加(P= 0.14);常见副作用仍为与 GLP-1相关的不良反应——恶心，本品联用组受试者退出实验的比率也较低。提示，本品作为基础胰岛素的添加治疗药物，可安全有效地提高降糖疗效。

以降糖药exenatide作阳性对照的一项多中心、随机、开标记、两平行组、名为GetGood-X的Ⅲ期临床试验中，使用二甲双胍治疗无效的634名2型糖尿病患者在继续使用二甲双胍的基础上随机接受本品(qd)或exenatide(bid)治疗，持续24周，其间，两组给药剂量逐步增至最大值20μg·d－1，主要非劣效性考察指标为HbA1c水平、空腹血糖和体重。结果显示，本品致受试者HbA1c水平降低值虽小于exenatide组，但仍达到了非劣效性的预期，即两组受试者 HBA1c水平分别下降(0.79±0.05)%和(0.96±0.05)%;两组受试者空腹血糖水平分别下降(22.0±2.1)%和(26.1±2.1)%，体重分别从94.5和96.7 kg减少至91.7和92.9 kg;两组严重不良反应发生率相似，因副作用(主要为胃肠道反应，包括恶心、腹泻、呕吐等)而退出治疗的受试者比例分别为10.4%和13.0%，且低血压发生率分别为2.5%和7.9%，可见本品组低血压风险更低。