宫颈癌发病年轻化趋势的研究现状

姜 艳 (综述)，孔为民(审校)

(首都医科大学附属北京妇产医院肿瘤科，北京100026)

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，在年轻性生活活跃的女性中，发生率高达20%［1］。大量研究证实，宫颈癌是感染性疾病，90%以上的宫颈癌是由高危型人乳头瘤病毒持续感染引起。一般认为，从高危HPV感染发展到浸润性宫颈癌，一般经过宫颈上皮内瘤变Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级至宫颈浸润癌，这个过程需要15～20年的时间，因而宫颈癌的发病高峰年龄为45岁，而罕见于35岁以下的妇女。大多数学者将35岁以下宫颈癌称为年轻妇女宫颈癌［2］。近年来，国内外均报道年轻宫颈癌患者发病率在20世纪80年代为6.48%，90 年代为 10.93%，90年代后为20.33%［3］。宫颈癌的年轻化提示人们，年轻妇女宫颈癌的早期发病过程中，可能存在着其他重要因素的作用。

年轻宫颈癌发病率呈上升趋势的原因目前尚不十分清楚，可能与以下因素有关。

1 HPV感染

HPV感染尤其是高危HPV感染与宫颈癌的发生有明确的关系，研究证实，超过99%的宫颈癌与HPV感染有关［4］。高危HPV大约有15种，其中HPV16型感染率为40%～60%，是致癌的最常见HPV亚型。研究发现，随着年龄的增长，HPV16的感染率逐年下降，且年轻妇女HPV16的感染率明显高于老年妇女，这提示HPV16的感染可能是宫颈癌年轻化的主要原因［5］。年轻患者性生活活跃，又处于宫颈鳞柱上皮转化区，易受HPV感染，另外年轻患者免疫不成熟，不易清除以HPV16为主的HPV感染，使HPV病毒很快整合到宿主细胞DNA并大量复制，这可能是年轻宫颈癌患者HPV16感染率高于年老患者的主要原因。但也有研究认为，随着年龄的增长，病毒负荷可能随着病毒周期的延长逐渐减少，而HPV整合程度越高，高危型HPV高负荷持续对宫颈上皮的感染及对于肿瘤的发生所起的作用可能更关键［6］。

2 个体因素

2.1 免疫因素 随着年龄和性经历的发展，女性生殖道局部和系统将被致敏并发育成熟，从而提高抗病能力，而年轻妇女免疫系统相对未经致敏，免疫不成熟，宫颈鳞状上皮细胞对致癌物质较敏感，因而易受到HPV感染。年轻的性活跃妇女HPV感染率最高，感染高峰年龄在18～28岁，随年龄的增长宫颈HPV感染率明显下降，且并不依赖性行为方面的因素，提示与免疫功能受限有关［7］。

2.2 激素水平 有研究表明，绝经后的妇女患宫颈癌的危险性较低，提示无论是内源性还是外源性雌激素的异常升高均与宫颈癌的发生有关［8］。有研究发现年轻宫颈癌患者月经初潮早，这也许提示，敏感的宫颈鳞状上皮细胞过早地暴露于雌激素下，是年轻妇女宫颈癌发病率增高的原因之一。

3 生活因素

3.1 性行为因素 研究证实，年轻宫颈癌与初次性交年龄提早，性生活活跃和不洁，性伴侣数目增多，性伴侣混乱，性伴侣有淋病、疱疹、性湿疣及生殖器的不卫生等有关，性行为改变使年轻妇女更易暴露与致癌物质中，从而使该人群宫颈癌的发病率增加，因此性行为改变是宫颈癌年轻化的重要原因［9］。

3.2 宫颈慢性疾病 宫颈慢性疾病如宫颈糜烂、慢性宫颈炎、宫颈息肉等具有发生癌变的潜在危险。宫颈糜烂的患者，发生宫颈癌的概率比正常女性高10倍。有研究发现，宫颈糜烂发病率与年龄成反比，年龄越小，糜烂发生越高，随年龄增加发病率呈下降趋势，提示宫颈糜烂引发宫颈癌也许是年轻妇女宫颈癌发病率增高的原因之一［10］。

3.3 生育状况 多年的流行病学凋查显示，宫颈癌与患者孕产次有关［11］，近年来，中国一直实行计划生育政策，绝大多数女性一生只生产一个孩子，但同时也导致了许多女性多次人工流产。妊娠期，体内激素水平发生变化，免疫功能下降，易促进细胞异型增生，再加之人工流产对宫颈的机械性损伤刺激，更增加了生殖道细菌及病毒的感染机会。

3.4 避孕药 有文献报道，宫颈癌的年轻化与口服避孕药有关，但尚未得到公认［12］。

3.5 吸烟 长期以来，吸烟一直被认为是宫颈癌的危险因子，它可以削弱机体对HPV的免疫反应，与不吸烟的妇女相比，吸烟明显增加宫颈原位癌与宫颈癌的风险，尤其是高危HPV阳性的患者［13］。但最近的一项研究显示，吸烟并不增加获得HPV感染的概率，也与HPV持续感染无关，吸烟只是与性行为因素及社会因素的协同作用，影响宫颈癌的发生［14］。

4 分子生物学因素

目前认为，肿瘤的发生、发展是多个基因相互作用的结果，是一个涉及多个癌基因活化和抑癌基因失活的多阶段过程，并涉及多个细胞因子的参与。在近年的研究中，人们发现年轻宫颈癌的某些基因表达不同于中老年组，这也许提示年轻宫颈癌的特殊发生机制。

4.1 HPV表达 HPV编码6～8个早期蛋白(E1～E8)和2个晚期蛋白(L1～L2)，其中 E5、E6、E7 是其致癌的关键分子。有研究发现［15］，E6、E7 mRNA 表达阳性的老年患者中，高度鳞状上皮内瘤样病变和轻度上皮内瘤样病变的发生率明显高于阴性的患者，而此现象在年轻患者中并未发现，这也许提示，E6、E7在年轻妇女宫颈癌的发生、发展中并不起关键作用。

4.2 HPV突变 感染宫颈的HPV病毒存在多种突变模式，根据突变位点的差异，HPV16可分为6个分支，欧洲型、亚洲型、亚美型、非洲1型、非洲2型和北美型，HPV16 E6突变增强了HPV16的致癌危险性，且这些变异株的致癌能力可能会随地区的不同而发生改变。在我国温州及北京地区的一项研究中，HPV16 E6的亚洲型变异体在年轻宫颈癌患者中的出现率明显高于中老年患者，这也许提示亚洲型变异体较其他类型更容易导致年轻妇女宫颈癌的发生［16］。

4.3 人类白细胞抗原多态性 来自临床与试验的证据显示，人类白细胞抗原多态性与HPV感染及宫颈癌的遗传易患性有关，其Ⅱ类基因DR和DQ与宫颈鳞状上皮癌的发生密切相关。有研究发现，携带DRB1*04、DRB1*09、DQB1*0301 等位基因的年轻妇女患宫颈癌的风险增加;而携带DRB1*07、DQB1*0501等位基因的年轻妇女患宫颈癌的风险明显减少。同时该研究还发现，携带DQB1*0301等位基因，可能增加该地区感染HPV16亚型的年轻妇女早期宫颈癌的风险，而携带DRB1*04位基因，可能增加该地区感染其他亚型的年轻妇女早期宫颈癌的风险［17］。

4.4 Survivin Survivin是凋亡抑制蛋白的同族体，是迄今发现最强的凋亡抑制因子，与肿瘤的发生、发展密切相关，其主要功能包括:①直接抑制caspase－3和caspase－7的活性，发挥抗凋亡作用。②其α螺旋结构在G2/M期与组成有丝分裂纺锥体的微管特异性结合，调节细胞有丝分裂。③可与多种血管调节因子，如血管生成素1、血管内皮生长因子、碱性成纤维因子、血管紧张素Ⅱ等相互作用，阻止血管内皮细胞凋亡，稳定血管结构。有研究发现［18］，Survivin蛋白阳性表达在年轻宫颈癌患者中明显高于中老年组，该结果提示，Survivin蛋白表达上调在年轻宫颈癌的发生、发展中有着重要的作用。

4.5 环氧化酶 环氧化酶(cyclooxygenase，COX)是前列腺素合成过程中的一个限速酶，可催化花生四烯酸转化成不同的前列腺素产物。目前认为COX有两种异构体:COX－1 和 COX－2。COX－2 是生成前列腺素的诱导型酶，在正常生理状态下几乎不表达。生长因子、细胞因子、内毒素、致癌物质、癌基因产物等刺激可诱导COX－2的表达。研究表明，COX－2的过度表达与肿瘤的发生、发展密切相关，并与肿瘤的扩散、转移、不良预后有关［19］。Giordano 等［20］的一项研究中发现，＞60岁组患者COX－2表达的阳性率明显高于＜60岁组患者，且此表达与肿瘤分期、细胞分化、EGFR表达、或是否存在HPV感染无关。这也许提示，COX－2表达的阳性率随年龄的改变而有差异，可以尝试研究年轻组与中老年宫颈癌患者COX－2表达的差异，以期待找出COX－2表达对年轻宫颈癌的作用。

4.6 基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是一组Zn2+依赖性蛋白酶，在细胞外基质的塑形中具有重要作用，而细胞外基质的塑形是血管形成病理生理过程和肿瘤生长转移过程中的关键步骤。MMPs能通过破坏基质的降解平衡而促进癌细胞突破基膜和细胞外基质构成的组织学屏障，从而侵袭周围组织使肿瘤发生转移。基质金属蛋白酶组织抑制物是MMPs的天然抑制蛋白，对由MMPs产生的基质降解起着重要的平衡作用。其中TIMP－2可与活化的或无活性的MMP－2结合，抑制MMP－2的活性，从而抑制肿瘤细胞浸润。肿瘤中MMPs和基质金属蛋白酶组织抑制物之间平衡失调，是肿瘤进展的一个重要因素。研究发现，年轻宫颈癌患者中的MMP－2表达明显高于中老年组，而TIMP－2表达明显低于中老年组，该结果提示［21］，MMP－2表达上调及TIMP－2表达下调，与年轻宫颈癌的发生、发展密切相关。

4.7 CD44CD44属于黏附因子家族，CD44基因蛋白是一种细胞表面跨膜糖蛋白，能与玻璃酸、层黏蛋白等基质分子结合，参与细胞－细胞、细胞－基质的粘连。CD44基因在转录表达时有2种类型，即标准型(CD44s)和变异型(CD44v)。其中以含有外显子v6的CD44变异体(CD44v6)与肿瘤的关系密切。目前认为CD44v6破坏了标准型CD44在细胞间及细胞与基质间的相互作用，参与淋巴细胞活化、增殖及再循环，与宫颈癌的分化程度、淋巴结转移及预后密切相关。研究发现［21］，年轻宫颈癌患者中的CD44v6表达明显高于中老年组，与年轻宫颈癌的不良预后有重要意义。

5 结语

宫颈癌的发生、发展是多因素、多步骤的结果，是涉及多个癌基因活化和抑癌基因失活的多阶段过程，并涉及多个细胞因子的参与。近年来，宫颈癌发病正趋于年轻化。相对于中老年妇女，年轻宫颈癌患者有其自身特殊的临床特点及基因表达，寻找年轻宫颈癌特殊的发生机制，将为年轻宫颈癌的预防及治疗提供新的思路和有效途径。在未来，减缓宫颈癌年轻化的趋势将会面临新的挑战。

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