依托咪酯对快速发育期大脑认知功能影响的研究进展

倪旭青(综述)，蒋奕红(审校)

(1.桂林医学院，广西 桂林541004;2.桂林医学院附属医院麻醉科，广西 桂林541001)

目前已知麻醉是可能发生术后认知功能障碍的危险因素之一，认知功能一直是人们研究的热点。Stratmann［1］研究显示，麻醉药物可以杀死幼年啮齿类动物(包括灵长类)的大脑神经元细胞，还可以进一步引起神经认知功能下降。氯胺酮是小儿术中经典的具有镇痛作用的麻醉常用药，说明书中指出依托咪酯可用于6个月以上的幼儿，而异丙酚推荐用于3岁以上儿童，因而依托咪酯成为3岁以下儿童临床麻醉时与氯胺酮联合应用的优先选择。魏兵华等［2］研究显示，依托咪酯可引起老年患者术后出现短暂性认知功能减退，但是在大脑快速发育期接受不同剂量的依托咪酯是否可以造成其以后再学习、记忆等方面的认知功能障碍，尚未见报道。

1 快速发育期大脑特点与认知功能的研究方法

1.1 快速发育期大脑特点 在人类中，神经元细胞之间的突触开始形成于妊娠末期，出生后2～3岁是脑的快速发育期，这一阶段也被称作脑生长的爆发期。这个时期的神经发育与大量的生理生化改变有关，而此时大脑的发育和改变多少会影响未来大脑的发育。Jiang等［3］研究显示，5～7 d的大鼠脑发育程度与1个月新生儿的脑发育程度相当，15 d的大鼠脑发育程度与1岁儿童相当，28～30 d的大鼠脑发育程度与2岁儿童相当。因此，对快速发育期大脑认知功能的研究较多的选择这类大鼠进行动物实验研究。

1.2 认知功能的研究方法

1.2.1 人类认知功能的研究方法 术后认知功能障碍是患者麻醉和外科手术后出现的一种中枢神经系统并发症［4］。认知功能和认知功能障碍的病因学较复杂，目前尚无统一的诊断标准和评价方法。术后认知功能障碍的诊断最主要是通过神经心理学测试的方法评估患者麻醉前后大脑功能的各个方面，如认知、智力和人格等;还可根据患者的临床表现、病史及麻醉后出现记忆力、语言能力和社会适应力等下降的持续时间进行评估。常用的方法有简明精神状态量表认知功能筛查测验。简明精神状态量表是Folstein等于1975年编制而成，1988年由李格等［5］引进及修改，是目前世界上认知功能检查最常用的一个量表，虽然量表很容易得到，且可靠性和有效性较高，但在使用中不同的文化教育程度对结果影响较大，且测试中命名项目过于简单，语言功能题较多。认知功能筛查测验也是一个简短的神经心理学测试方法，高静芳等［6］对认知功能筛查测验的中文2.0版测试，结果显示认知功能筛查测验的信度及效度良好，但这些术后认知功能障碍诊断方法对处于大脑快速发育期的幼儿均不适用。因此，有待进一步寻求适用于大脑快速发育期幼儿认知功能的测试方法。

1.2.2 动物认知功能的行为学测试方法 大鼠探索功能、学习记忆功能及空间认知功能都可以通过动物行为学测试显示出科学性。许世福等［7］采用Y型电迷宫实验测试异氟烷对大鼠认知功能的影响。刘秀芬等［8］利用Morris水迷宫测试老年大鼠空间认知能力，结果显示丙泊酚静脉注射后1 d老年大鼠空间认知能力下降;另外旷场实验、洞板实验、避暗回避实验和跳台实验等也用于测试大鼠对伤害性刺激的逃避反应的认知能力。由于动物大脑认知功能的行为学测试方法的实验数据多受主观影响，在动物实验中可以联合使用多种测试方法以减少实验误差。

1.2.3 认知功能实验室研究方法 近年来，神经电生理检查、影像学检查、免疫组织化学、基因和蛋白变化、神经元细胞内线粒体的变化均成为认知功能的研究方法。对电活动的监测是诊断认知功能的重要手段。事件相关单位的P3又称为P300，其有助于发现早期的术后认知功能障碍。脑功能状态还可以通过脑电图和诱发电位的结合提供更精确的信息。林兰英等［9］利用酶联免疫吸附法测定白细胞介素1、6、10以及肿瘤坏死因子α浓度，研究丙泊酚麻醉对老年术后认知功能的影响。Lane等［10］发现载脂蛋白、海马容积与认知功能障碍发生率有一定的相关性。脑脊液及血液中S100酸性结合蛋白、β淀粉样蛋白含量、神经元特异性烯醇化酶、肿瘤坏死因子α以及一氧化氮及其代谢产物、线粒体凋亡活跃等实验室检测指标均成为神经元损伤、认知功能受损的早期信号［11］。

2 麻醉对快速发育期大脑认知功能的影响

DiMaggio等［12］通过调查发现麻醉对快速发育期大脑认知功能有一定影响，接受过麻醉的儿童行为异常的发生率为128.2‰，未接受过麻醉的儿童行为异常的发生率为56.3‰;经过一次麻醉，行为异常发生的风险增加2.9倍，经过两次麻醉的风险增加4倍。经过更紧密的匹配分析表明，在多大程度上归因于麻醉介导的风险仍未定。

全麻药中静脉麻醉药和吸入麻醉药的作用机制十分相似，如兴奋氨酪酸(aminobutyric acid，GABA)受体的丙泊酚或抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体的氯胺酮，都是通过阻断或减慢兴奋性信号 GABA和N-甲基-D-天冬氨酸等神经递质的传递，从而产生中枢抑制作用。Wang等［13］研究发现，GABA受体激动剂可以增加胚胎期神经元细胞的凋亡，在胚胎期GABA受体有短暂的增强神经冲动传导作用，GABA受体激动剂则会增强发育未成熟的神经元细胞的兴奋性，造成在早期神经发育过程中的过度兴奋。谢玉波等［14］研究发现，丙泊酚能抑制钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ的表达，减少钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ的生成与释放，抑制海马的信息传递。还有研究显示［15］，低浓度的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂通过干扰树突状星形细胞的GABA活性，从而成为影响未成熟神经系统正常发育的潜在危险因素。于俊芳等［16］研究发现相当于临床麻醉剂量的氯胺酮单次静脉注射可以影响孕鼠子代的空间认知能力。另有研究显示［17］，氯胺酮血浆浓度达到一般临床用量的3～5倍会造成出生后35 d的猴神经细胞凋亡。近年来体内外动物实验研究认为，异氟烷对快速发育期大脑神经元细胞有毒性作用，可影响突触形成和诱导发育期神经元凋亡增加［18］。

3 依托咪酯对大脑功能的影响

依托咪酯是一种咪唑类衍生物，为作用强、短效的催眠药物。依托咪酯作为全身麻醉药，其分子作用机制与GABA受体及其门控的Cl通道复合物，抑制神经末梢Ca2+浓度的上升有关。Solt等［19］研究表明，依托咪酯主要通过增强中枢神经GABA能神经元活性产生麻醉作用。冯春生等［20］利用大鼠海马组织制备海马脑片，分别用含有不同浓度依托咪酯(1、2、5、10、20 μmol/L)的人工脑脊液灌流，采用细胞外微电极记录技术，记录海马脑片CA1区细胞外群体峰电位，结果显示峰电位降低，说明依托咪酯可通过激活大鼠海马GABAA受体抑制长时程增强的形成，从而影响学习和记忆功能。沈永倩等［21］通过制备大鼠大脑皮质和海马脑片，并测定经三苯基氯化四哇氮染色的吸光度(A490)和Fluo-3荧光染色后计算细胞内浓度，结果显示不同浓度依托咪酯可减弱缺氧复氧导致的改变，以6 μmol/L依托咪酯的效果最好，且此作用可被GABAA受体拮抗剂完全拮抗，得出依托咪酯对大鼠海马皮质、海马脑片缺氧性损伤具有一定的保护作用，可能通过GABAA受体介导，并与降低［Ca2+］i负荷有关。Cheng等［22］研究表明，依托咪酯1 μmol/L可抑制小鼠大脑脑片长时程增强的形成。

4 小结

由于麻醉及认知功能的机制目前尚未完全阐明，麻醉药对快速发育期大脑发育的影响研究还十分有限。如何找到客观定性、定量的评估快速发育期大脑认知功能的方法，以及阐明依托咪酯对快速发育期大脑影响的机制，都需要进一步的临床和基础研究。实验研究虽对认知功能的影响提供了重要线索，但这些结果是否可以用来直接推论于人类大脑仍存在争议。随着基础研究的深入，有望进一步了解麻醉药对小儿神经系统的影响。

［1］Stratmann G.Neurotoxicity of anesthetic drugs in the developing brain［J］.Anesth Analg，2011，113(5):1170-1179.

［2］魏兵华，李长科，詹潮勇，等.依托咪酯对老年患者非心脏手术后早期认知功能的影响［J］.临床医学工程，2010，17(4):7-9.

［3］Jiang W，Duong TM，de Lanerolle NC.The neuropathology of byperthermie seizures in the rat［J］.Epilepsia，1999，40(1):5-19.

［4］Evered L，Scott DA，Silbert B，et al.Postoperative cognitive dysfunction is independent of type of surgery and anesthetic［J］.Anesth Analg，2011，112(5):1179-1185.

［5］李格，沈渔村，陈昌惠，等.老年痴呆简易测试方法研究-MMSE在城市老年居民中的测试［J］.中国心理卫生杂志，1988，2(1):13.

［6］高静芳，陶明，李翼群，等.智能筛选测验的信号和效度的研究［J］.中华精神科杂志，1997，30(3):175-178.

［7］许世福，吕黄伟.异氟烷麻醉对大鼠认知功能的影响［J］.中国医药导报，2011，8(15):52-54.

［8］刘秀芬，吴新民，刘毓和，等.丙泊酚静脉麻醉对老年大鼠空间认知能力的影响［J］.临床麻醉学杂志，2008，24(9):791-794.

［9］林兰英，林财珠.丙泊酚对老年术后早期认知功能与炎性细胞因子的影响［J］.临床麻醉学杂志，2011，27(3):254-256.

［10］Lane R，Feldman HH，Meyer J，et al.Synergistic effect of apolipoproteinE epsilon4 and butyrylcholinesterase K variant on progression from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease［J］.Pharmacogenet Genomics，2008，18(4):289-298.

［11］Sanchez V，Feinstein SD，Lunardi N.General anesthesia causes long-term impairment of mitochondrial morphogenesis and synaptic transmission in developing rat brain［J］.Anesthesiology，2011，115(5):992-1002.

［12］DiMaggio C，Sun LS，Li G.Early childhood exposure to anesthesia and risk of developmental and behavioral disorders in a sibling birth cohort［J］.Anesth Analg，2011，113(5):1143-1151.

［13］Wang C，Slikker W Jr.Strategies and experimental models for evaluating anesthetics:effects on the developing nervous system［J］.Anesth Analg，2008，106(6):1643-1658.

［14］谢玉波，陶红蕾，陈静，等.丙泊酚对大鼠空间学习记忆及钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ的影响［J］.临床麻醉学杂志，2008，24(7):617-619.

［15］Zou X，Sadovova N，Patterson TA，et al.The effects of L-carnitine on the combination of inhalation anesthetic-induced developmental neuronal apoptosis in the rat frontal codex［J］.Neuroscience，2008，151(4):1053-1065.

［16］于俊芳，蒋奕红，岳毅刚，等.单次氯胺酮注射对孕鼠子代认知功能的研究［J］.中华行为医学与脑科学杂志，2011，20(9):787-789.

［17］Slikker W Jr，Paule MG，Wright LK，et al.Systems biology approaches for toxicology［J］.J Appl Toxicol，2007，27(3):201-217.

［18］Briner A，De Roo M，Dayer A，et al.Volatile anesthetics rapidly increase dendritic spine density in the rat medial prefrontal cortex during synaptogenesis［J］.AnesthesioIogy，2010，112(3):546-556.

［19］Solt K，Forman SA.Correlating the actions and molecular mechanisms of general anesthetics［J］.Curr Opin Anesthesiol，2007，20(4):300-306.

［20］冯春生，岳云，王云，等.依托咪酯对大鼠海马脑片突触长时程增强的影响［J］.中华麻醉学杂志，2008，28(4):300-304.

［21］沈永倩，薛庆生，于布为.依托咪酯对大鼠皮层、海马缺氧性损伤的保护作用［J］.中华麻醉学杂志，2006，5(26):450-452.

［22］Cheng VY，Martin LJ，Elliott EM，et al.Alpha5GABAA receptors mediate the amnestic but not sedative-hypnotic effects of the general anesthetic etomidate［J］.J Neurosci，2006，26(14):3713-3720.