垂体前叶功能减退症的研究进展

彭 武(综述)，杨琍琦(审校)

(安徽医科大学第二附属医院儿科，合肥 230601)

垂体分为垂体前叶和垂体后叶，垂体前叶即腺垂体，主要分泌 7种激素，分别为生长激素(growth hormone，GH)、促肾上腺皮质激素(corticotropin，ACTH)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、促黄体生成素 (luteinizing hormone，LH)、促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)及催乳素(prolactin，PRL)，其中 TSH、ACTH、LH、FSH分别促进其相应靶腺体分泌三碘甲状腺原氨酸及甲状腺素、肾上腺皮质激素、性激素(睾酮和雌二醇)，GH、PRL则直接与相应的靶细胞受体蛋白相结合发挥其各自的生理效应;垂体后叶即神经垂体，储存血管加压素和催产素。

下丘脑或垂体的各种病变可累及垂体的内分泌功能，当垂体的全部或绝大部分被破坏，可产生一系列内分泌腺功能减退的表现，主要累及的腺体为性腺、甲状腺及肾上腺皮质，临床上称为垂体前叶功能减退症［1］。根据激素受累的情况，可将垂体前叶功能减退症分为多激素缺乏型和单激素缺乏型，前者多见，也称为联合性垂体激素缺乏症(combined pituitary hormone deficiency，CPHD)，单激素缺乏型以单纯 GH 缺乏为多见［2］。

1 发病原因

垂体前叶功能减退症的发病原因多，大致归纳有:①下丘脑病变，下丘脑病变导致各种促垂体前叶激素释放激素的分泌及释放受阻碍;②垂体病变，各种原因引起的垂体病变，导致垂体前叶分泌激素不足而发病;③垂体门脉系统中断，使下丘脑分泌的各种促垂体前叶激素释放激素不能正常运输到垂体前叶发挥其促激素效应［1］。在此综述国内外报道的一些常见及罕见却典型的发病原因。

1.1 肿瘤 垂体肿瘤可压迫正常垂体组织，引起后者功能减退，成人多为垂体瘤，儿童常见颅咽管瘤，亦有转移瘤。Fadoukhair等［3］报道了1例蝶鞍原发性淋巴瘤，临床表现为垂体功能减退症而被发现，该类病例少见。原发性中枢神经系统淋巴瘤发病率有上升趋势，所以淋巴瘤需列入蝶鞍部病变鉴别诊断范围。

1.2 围生期病理因素 围生期损伤、窒息等可导致垂体前叶功能减退，儿童起病者多见。Kim等［4］认为，身材矮小而有臀位分娩史的患者需考虑原发性垂体功能减退症的可能，有必要定期检测其相关激素水平。

1.3 垂体缺血坏死 成年女性产后大出血，导致垂体缺血坏死，而发生垂体前叶功能减退，称为席汉综合征，是成年患者发生垂体前叶功能减退症的常见原因。

1.4 颅脑外伤 严重的颅脑损伤可使部分患者垂体前叶发生梗死，可有垂体柄折断或垂体门脉血管中断，是垂体前叶功能减退症常见原因之一。也有不完全支持这一观点的报道，如Heather等［5］就认为幼童时期的创伤性脑损伤之后，发生永久性垂体前叶功能减退症少见，唯一发现的垂体激素异常性疾病是性早熟，但其发生率并不比正常人群高。

1.5 放射治疗 垂体前叶功能减退是头颈部肿瘤放疗后明显的并发症，其发生是由于下丘脑-垂体轴异常，包括下丘脑异常、垂体异常或两者兼有，而且明显与下丘脑-垂体轴所接受的放射总量有关［6］。

1.6 遗传因素 垂体前叶特异性转录因子1(pitui-tary specific transcription factor-1，Pit-1)及其祖先蛋白1(anterior pituitary-specific transcription factor ancestor protein-1，PROP-1)异常可导致联合性垂体激素缺乏症［7］。Ghervan 等［8］报道了罗马利亚一对血缘关系的兄弟PROP-1基因的C301-302delAG突变引起联合性垂体激素缺乏进行性发展的病例。但亦有不同报道，如李颖倩等［9］采用聚合酶链反应扩增基因的方法检测7例CPHD患者的相关基因，结果未检测到PROP-1及Pit-1基因致病突变，提示PROP-1及Pit-1基因突变不是CPHD的主要致病原因。当然，该报道并不能充分证明上述基因突变与CPHD发病无关。此外，尚有 HESX-1、LHX-3、LHX-4、OTX-2 等与CPHD发病有关的基因被报道［10］。

1.7 感染 各种感染可通过不同方式使垂体前叶受损，引起垂体前叶功能减退症。国内有报道［11］肾综合征出血热引起垂体前叶功能减退症，肾综合征出血热病毒具有泛嗜性，可累及全身各器官、系统，出血多见于皮肤黏膜、消化道和肾脏，垂体亦常常受累及，出现出血、坏死等病理变化，从而导致垂体前叶功能减退。国外也有类似病例报道［12］，提醒临床医师应该将垂体功能减退归入严重低钠血症的鉴别诊断中，尤其在合并有肾综合征出血热的患者，快速ACTH兴奋试验对于原发性或继发性肾上腺功能减退症的鉴别有其局限性。此外，新生儿肝炎是先天性垂体前叶功能减退症原因之一，后者在新生儿表现为甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退，经6周替代治疗，新生儿肝炎可逐渐恢复正常，故临床上对久治不愈的新生儿肝炎患者需考虑垂体前叶功能减退症存在的可能［1］。

1.8 免疫机制 抗下丘脑抗体、抗垂体抗体可能与席汉综合征患者永久性垂体功能减退有关。即使在发病后很多年，席汉综合征患者仍然可以检出抗腺垂体、下丘脑的抗体，提示存在下丘脑、腺垂体的自身免疫过程，可能与之后垂体前叶功能减退有关系［13］。曾有报道，丙型肝炎在行干扰素治疗过程中，垂体前叶功能减退(席汉综合征)症状明显化，可能与肝炎病毒感染和干扰素治疗过程中诱发自身免疫性抗体产生有关［14］。

1.9 垂体柄中断综合征 是指影像学上垂体柄阙如，垂体后叶异位，下丘脑分泌的激素不能通过垂体柄输送到垂体而表现为生长迟缓、甲状腺功能不足、性腺发育迟缓等临床系列综合征。该病少见，对该病缺乏认识易漏诊。临床表现出GH缺乏合并至少一种其他垂体前叶激素缺乏，而垂体后叶功能正常［15］。

1.10 其他 2011年宋素彩等［16］报道了Chiari畸形并脊髓空洞症致垂体前叶功能减退病例，该病1984年在日本报道至今少有病例报道，发病机制尚未明确。Chiari畸形是一种以小脑扁桃体下疝枕大孔区为特征的先天性畸形。有报道先天性垂体前叶功能减退症患者存在高氨血症的病例［17］。另有报道垂体前叶功能减退症患者存在颈内动脉巨大动脉瘤病例［18］。上述几种病例均不多见，可见垂体前叶功能减退症原因众多，有待进一步研究总结。

2 临床表现

垂体前叶功能减退症临床表现与发病的年龄、性别、受累及激素种类、分泌受损程度及原发病的病理性质有关。通常GH、FSH和LH的缺乏发生最早，其次是ACTH及TSH缺乏［19］。垂体前叶组织损坏在50%以上时开始出现临床表现，破坏达75%时症状明显，达95%左右时症状较严重［20］。

2.1 与病因有关的表现 如产后大出血引起的晕厥、休克，垂体肿瘤压迫引起头痛、视力下降、视野缺损等症状，感染、颅脑外伤、手术、放疗等可追问到相应病史(如遗传家族史)，儿童可追问到出生窒息史、难产史等。

2.2 垂体前叶功能减退表现 ①PRL不足的表现:分娩后表现为乳房不胀，无乳汁分泌;②GH不足的表现:成人可表现为易发低血糖，儿童常表现为生长发育迟缓、身材矮小等;③LH/FSH不足的表现:成人表现有闭经、性欲减退、生殖器萎缩等，儿童表现为外生殖器发育不良(小阴茎或隐睾)、第二性征发育不良等;④TSH不足的表现:成人可表现为面容衰老、皮肤干燥、表情淡漠、反应迟钝、智力减退、心率缓慢等，儿童可表现为生长发育迟缓、智力异常等，在婴幼儿或新生儿可表现为过期产、巨大儿、生理性黄疸延迟、少哭、少吃、少动、哭声低弱、体温低、反应差、肌张力低下等;⑤ACTH不足的表现:因主要影响糖皮质激素分泌，可出现虚弱、乏力、食欲减退、恶心、呕吐、体质量下降、血压降低、不耐饥饿、免疫力低下、电解质紊乱等。

2.3 垂体危象 垂体前叶功能减退症患者如诊治不及时或治疗不当，可因各种原因诱发而发生垂体危象，出现昏迷。常见类型有低血糖性昏迷、感染诱发昏迷、镇静及麻醉剂所致昏迷、失钠性昏迷、水中毒性昏迷、低温性昏迷、垂体切除术后昏迷、垂体卒中等，有相应诱发因素症状及昏迷等病情危重的表现［1］。

3 辅助检查

代谢紊乱检查:低血糖、糖耐量曲线低平，血钠常偏低，血清氯化物偏低，血钾大多正常。内分泌功能检查:①在垂体-性腺功能检查中血LH、FSH、雌二醇、PRL、睾酮通常低于同年龄段正常水平;②在垂体-甲状腺功能检查中血游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素及TSH均低于同年龄段正常水平;③在垂体-肾上腺皮质功能检查中血皮质醇、ACTH基础值偏低。影像学检查:垂体磁共振成像可见原发病因的相关影像学改变，如垂体肿瘤等［21］。

4 治疗

4.1 一般治疗 加强营养，患者宜进食高蛋白、高能量、富含维生素的食物，注意休息，防止感染，冬季加强保暖等。

4.2 病因治疗 系统完善相关检查，寻找病因，病因明确后给予相应治疗，如垂体肿瘤引起垂体前叶功能减退症，可行手术、放疗等治疗。值得一提的是，垂体前叶功能减退症发病原因众多，临床表现各异，原发病易出现漏诊、误诊。很多情况下，一旦起病就无从给予病因治疗(如产时或产后大出血以及垂体手术引起的垂体前叶功能减退)［22］。

4.3 内分泌治疗 一经诊断，应立即行相应缺乏激素的替代治疗，目前本病以靶腺激素替代治疗为主［23］，剂量以生理剂量为宜。

4.4 垂体危象治疗 首先积极去除各种垂体危象诱发因素。一旦发生危象，应立即抢救。根据病史和体格检查判断昏迷的病因和类型，加强治疗的针对性。①补充葡萄糖，静脉注射50%葡萄糖注射液40～60 mL;②补充氢化可的松100 mg，加入500 mL葡萄糖注射液静脉滴注，首日氢化可的松用量200～300 mg，严重感染者必要时可增加;③有失钠病史及血容量不足表现者，应静脉滴注5%葡萄糖生理盐水，用量根据体液损失量及血容量不足的严重程度确定;④有发热、合并感染者，应积极应用有效的抗菌药物抗感染及其他对症支持治疗［24］。

4.5 中药治疗 对于垂体前叶功能减退症常规应用激素治疗，在患者对激素过敏或拒绝应用的情况下，可用复方甘草酸单胺和(或)甘草煎剂替代治疗［25］。

4.6 其他 垂体前叶功能减退症导致的甲状腺功能减退、低钠、低血糖及其治疗过程中的用药不当均可表现为精神异常，临床应引起高度重视［26］。陈玉华等［27］指出，垂体前叶功能减退症常规激素替代治疗时要注意可能诱发明显的精神症状，特别是年龄较大、病程较长者更易发生。Yoon等［28］指出垂体前叶功能减退儿童患者易发身材矮小、肥胖、血脂异常、非酒精性脂肪性肝病。后者的早期诊断很重要，因多早期发生肝纤维化，故需引起重视。

5 结语

垂体前叶功能减退症发病原因众多，临床表现各异且缺乏特异性，临床易漏诊、误诊。儿童患者常有生长发育障碍等表现，垂体危象少见。由于生长发育是个连续的过程，疾病过程中，在生长发育障碍表现突出之前，往往难以引起人们的重视，故而更易漏诊。目前国内外儿童方面的研究报道少，也是人们对儿童患者认识不足的原因之一。早发现、早干预可改善远期生活质量，故该病的早期诊断相当重要。

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