妇女生殖道解脲支原体感染与自然流产关联的meta分析

裴丽君 王亚菲 郭 超 朱 琳 江素真 郑晓瑛

北京大学人口研究所/WHO生殖健康与人口科学合作中心(100871)

支原体是目前国际上最为关注的与不良妊娠结局相关的病原体之一，特别是解脲支原体能在妊娠的全过程定位于滋养细胞内并增殖，引起细胞超微结构的改变，可能是妇女流产和不孕症的重要原因［1～5］，但解脲支原体感染的危害性及流行的广泛性尚未引起足够的重视，特别是在临床治疗生殖道解脲支原体感染中，其诊断多以生殖道解脲支原体检测阳性为依据，并不考虑其定量问题，可能导致大量、长期滥用抗生素。本文应用meta分析方法，探讨解脲支原体感染对于多种流产结局的影响，为制定妇女早期自然流产不良结局的预防和治疗措施提供有效而可靠的流行病学依据。

1 资料与方法

1．1 资料来源

选择符合入选标准、符合流行病学病例对照研究设计要求，并提供自然流产和稽留流产临床诊断依据、病例组和对照组妇女解脲支原体感染检测数据的文献。

1．2 文献检索

采用计算机和手工检索相结合的方法，联合检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊数据库(VIP)和万方电子期刊数据库，并通过检索MEDLINE追查国内研究者在非中文期刊上发表的同类文献。国内关于生殖道解脲支原体感染对于自然流产和稽留流产关联的研究文献起止时间1994年1月～2011年1月。检索关键词分别为自然流产、稽留流产、流产和解脲支原体。

1．3 文献入选和排除标准

1．3．1 纳入标准 纳入的研究均符合病例对照研究设计要求，并提供病例组和对照组的有关数据。研究对象为18～40岁妇女，无急性传染性生殖器感染疾病、无子宫肌瘤及生殖道畸形、无全身免疫性疾病，夫妇染色体核型分析无异常，TORCH检测阴性及抗精子抗体阴性。病例组为孕＜12周自然流产和稽留流产妇女;对照组为随机抽取与病例同期来院就诊，年龄与病例组一致，孕＜12周计划外妊娠、准备接受人工流产的妇女，无自然流产、稽留流产或胚胎停育史。研究内容需包括病例组和对照组妇女生殖道解脲支原体的检测结果，用阳性和阴性表示暴露和非暴露，各研究中应有完整的原始数据。

1．3．2 排除标准 排除不符合病例对照研究设计、数据描述不清、重复报告的文献。

1．4 统计分析方法

1．4．1 数据整理 对检索到的可用文献进行质量评价和数据摘录，用Lichtenstein标准对文献质量进行评估。评价内容主要包括:病例诊断、对照的选取、病例组与对照组的可比性和支原体感染检测等4个方面。使用自行设计的数据表格进行文献数据的提取和收集，包括病例组和对照组样本量、支原体感染检测阳性数。

1．4．2 支原体感染检测方法异质性分析 全部文献中所使用的支原体检测方法为解脲支原体分离培养法和PCR法，在meta分析前对这两种检测方法的异质性进行检验，并在meta分析中控制该异质性的影响。

1．4．3 选择模型 根据文献提供的数据异质性选择模型，计算各研究的比值比(OR)作为效应尺度。利用χ2检验对文献结果进行异质性检验，自然流产和稽留流产均存在异质性(P＜0．001)，均采用随机效应模型合并。

1．4．4 统计分析 使用STATA 10．0统计软件进行数据分析，用STATA软件中“metabias”命令，并结合漏斗图判断是否存在发表偏倚。以Mantel－Haenszel法计算加权后合并OR值。用STATA软件中“metareg”命令对以上特征变量进行meta回归分析，选择合并的OR值作为效应尺度指标，并计算其95%CI。

2 结果

2．1 文献检索和筛选

共检索到支原体感染与自然流产和稽留流产的病例对照研究中文文献59篇，其中3篇文献因缺乏对照被排除，1篇文献存在重复发表问题被排除。检索MEDLINE未检索到中国作者在国外期刊上发表的同类文献。通过绘制漏斗图观察，所有散点基本呈对称分布(图1、图2)，判断不存在发表偏倚。最后纳入meta分析的自然流产文献39篇(表1)，研究对象共6 817例，病例和对照组中解脲支原体感染者分别是1 172例和358例;稽留流产文献16篇(表2)，研究对象共5 934例，病例和对照组解脲支原体感染者分别是1 093例和439例。

图1 自然流产各研究文献OR值漏斗图

图2 稽留流产各研究文献OR值漏斗图

表1 纳入meta分析的自然流产研究文献情况

2．2 生殖道解脲支原体感染与流产发生危险的关联

在纳入自然流产meta分析的39项研究中，有34项研究(病例组3 232例、对照组2 292例)表明自然流产与生殖道解脲支原体感染存在统计学关联，有5项研究无统计学关联。合并OR值为4．72(95%CI:3．77 ～5．92)，表明具有生殖道解脲支原体感染的育龄妇女发生早期自然流产的危险是非感染者的4．72倍。在纳入稽留流产meta分析的16项研究中，有15项研究(病例组共2 471例、对照组1 931例)表明稽留流产与生殖道解脲支原体感染存在统计学关联，有1项研究表明二者无统计学关联。合并 OR 值为4．31(95%CI:2．68 ～6．94)，表明妇女生殖道解脲支原体感染发生稽留流产的危险是非感染者的4．31倍。

表2 纳入meta分析的稽留流产研究文献情况

2．3 有感染史妇女的流产发生及复发次数的关系

在检索到的稽留流产和自然流产文献中，部分文献提供了发生流产次数的相关数据。meta分析结果显示，在有解脲支原体感染史妇女中，发生自然流产和稽留流产危险的关联强度随着流产复发次数的增加而升高，且发生≥3次自然流产或稽留流产后再发生的危险强度远高于发生2次者。提示生殖道感染解脲支原体，可能会增加自然流产或稽留流产发生风险。见表3。

表3 有感染史妇女流产复发次数与流产结局关联强度meta分析

3 讨论

3．1 妇女生殖道解脲支原体感染与流产结局关联研究状况

自然流产和稽留流产是广义流产的不同表现形式。为使所研究病例具有较好的一致性，本研究对两种流产病例分别进行meta分析，其中5篇文献报道了生殖道解脲支原体感染与自然流产无统计学关联，1篇文献报道了生殖道解脲支原体感染与稽留流产无统计学关联。对于每个独立的研究而言，临床研究中的病例组和对照组样本量较小，即使存在统计学差异，也无法做出肯定结论，因为其中的检验把握度是否足够以及对研究中可能存在的偏倚难以做出正确估计。因此存在解脲支原体感染与自然流产和稽留流产关联结果不一致的问题。本次研究表明，孕早期生殖道解脲支原体感染与自然流产和稽留流产的发生均存在统计学关联，进一步验证了生殖道解脲支原体感染与自然流产和稽留流产发生关联的研究假设。

3．2 解脲支原体感染率和研究地区异质性对meta分析结果影响的评价

本研究中利用meta回归分析方法探讨各研究文献异质性的来源，结果显示不同研究中对照组支原体感染率之间存在统计学差异，表明各研究对照组之间存在异质性。然而，在分析中采用随机效应模型对同类研究的OR值进行合并，对其异质性给予控制。因此，对照组感染检出率异质性的存在并不对meta分析结果产生影响。关于生殖道解脲支原体感染与自然流产和稽留流产的独立研究样本量较小，因此，各个报道的危险度OR值可信区间差别较大，并且有部分研究的OR值无统计学意义，很难就某个独立研究做出可靠的结论。本研究则采用meta分析方法将同类研究结果进行定量综合，增大研究样本量，提高了检验假设的功效，使一些较弱的效应呈现出来。将全国不同地区就诊的流产和正常妇女生殖道解脲支原体感染结果进行meta分析，可以解决各研究结果不一致的问题。本文检索到的均为中文文献，即使通过MEDLINE系统检索，也未发现中国作者在国外期刊发表的同类文献。参与meta分析的研究对象均为中国育龄妇女，55项研究覆盖了19个省(包括38个城市)，而且，参与分析的样本量较大，可以认为生殖道解脲支原体感染可能是中国育龄妇女发生流产的危险因素之一。但解脲支原体为条件致病菌，本研究文献对照组解脲支原体感染率也较高(15．9%)，如果临床发现妇女生殖道存在解脲支原体感染阳性时不能判断其为真正的感染者，还需定量检测。目前，国内检测解脲支原体方法以培养和荧光PCR反应定量最为常见，但在对感染者和正常携带者的区别方面仍存在困难。对解脲支原体感染的参考值是用荧光PCR定量，建议解脲支原体数量应为≥106拷贝［6］，可作为临床判断患者是否需要接受抗生素药物治疗的标准。

总之，本研究结果将为生殖道解脲支原体感染对自然流产和稽留流产等不良结局影响的病因学研究提供了分析依据。在今后自然流产和稽留流产的病因学研究中，解脲支原体感染应作为一个重要因素加以考虑。将生殖道支原体感染的筛查列入孕早期保健工作内容，对于降低解脲支原体感染的危害性和提高出生人口素质具有重要意义。

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