降糖药物的黄金搭档——DPP-4抑制剂+二甲双胍

南方医科大学珠江医院内分泌代谢科 杨锐 蔡德鸿

治疗2型糖尿病的新型口服药物——二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，是一类丝氨酸蛋白酶，能够特异性地裂解胰高糖素样肽1（GLP-1）的N端二肽残基，是体内外主要促使GLP-1降解、失活的关键酶之一。DPP-4抑制剂的作用机制是通过抑制DPP-4，提高体内内源性GLP-1的浓度，延长其活性，从而达到控制血糖的目的。二甲双胍为2型糖尿病患者的基础用药，其作用机制为抑制肝糖原输出，改善胰岛素抵抗。DPP-4抑制剂与二甲双胍联用，具有诸多优势，如更有效地控制血糖，不增加低血糖风险，不增加体重等。

DPP-4抑制剂+二甲双胍能够更有效降低HbA1c及FPG

多项研究证实，目前上市的主要的DPP-4抑制剂，如西格列汀[1]、沙格列汀[2]、维格列汀[3]及Linagliptin[4]，其单药治疗 2型糖尿病患者，均能有效降低HbA1c及FPG，其降低HbA1c的幅度约0.6％～1.05％，降低FPG约1.0～1.6mmol/L。在DPP-4抑制剂单药治疗2型糖尿病的3项国际临床研究中，基线平均HbA1c为7.5％～8.2％的2型糖尿病患者接受DPP-4抑制剂12～18周治疗后，HbA1c水平较安慰剂组下降0.6％～1.05％。

有人将701例单用二甲双胍治疗无效的2型糖尿病患者，随机加入西格列汀100mg/d或安慰剂，治疗24周后，西格列汀组HbA1c下降0.65％，FPG下降1.4mmol/L[5]。二甲双胍与Linagliptin联合治疗二甲双胍难以控制的2型糖尿病患者，HbA1c水平较安慰剂组平均降低0.64％[6]。一项为期24周的双盲、安慰剂对照研究中，对单用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀2.5mg、5mg、10mg各组的HbA1c较基线平均下降0.59％、0.69％、0.58％，而安慰剂组上升0.13％，疗效显著优于安慰剂组（P＜0.01）[7]。在一项为期12周的研究中，在原来应用二甲双胍的基础上加用维格列汀，HbA1c较单用二甲双胍减少0.7％[8]。Bosi等将1179例初次治疗的2型糖尿病患者分为维格列汀与大剂量二甲双胍治疗组（50mg+1000mg，每日2次）、维格列汀与小剂量二甲双胍治疗组（50mg+500mg，每日2次）、维格列汀单药治疗组、大剂量二甲双胍单药治疗组，结果揭示，四组HbA1c降低幅度分别为1.8％、1.6％、1.1％和1.4％，以维格列汀与大剂量二甲双胍治疗组降幅最大，差异均有统计学意义[9]。德国PROVIL研究[10]纳入了3881例糖尿病病程约6年，平均HbA1c为7.6％～7.9％之间2型糖尿病患者，分为维格列汀加用二甲双胍组、维格列汀与二甲双胍复合片组、二甲双胍与其他口服药物降糖组（磺脲类药物组、格列酮组、其他DPP-4抑制剂组），结果显示，前两组HbA1c降幅均为0.9％，较其他组平均降幅0.6％更为理想，差异有统计学意义（P＜0.0001）。为了比较Linagliptin 5mg（每日1次）和Linagliptin 2.5mg与二甲双胍的联合制剂（每日2次）在控制血糖的效果差异，研究者纳入491例2型糖尿病患者，基线HbA1c为7.0～10.0％。治疗12周后，Linagliptin 2.5mg与二甲双胍合剂（每日2次）给药方式降低HbA1c的幅度与Linagliptin 5mg（每日1次）相似，提示两次给药方式的非劣效性糖化HbA1c控制[11]。

综上所述，多项国际临床研究分别在不同降糖方案基础上加用DPP-4抑制剂，HbA1c较基线降低0.56％～0.9％[12]。DPP-4抑制剂单药治疗2型糖尿病患者效果肯定，联合使用二甲双胍以后，能进一步降低HbA1c及FPG，且不增加不良事件的发生。

DPP-4抑制剂+二甲双胍治疗无体重增加、低血糖风险低

在2型糖尿病治疗的过程中，体重增加为常见的不良反应，低血糖事件是2型糖尿病治疗达标的重要障碍。如何减轻或者避免体重增加和低血糖事件，是评价治疗方案安全性的主要指标。如果能最大幅度地减少上述不良反应的发生几率，将大大增加医患双方的信心。DPP-4抑制剂与二甲双胍联合使用，不增加体重，低血糖风险低，在口服药物治疗2型糖尿病的方案选择中，具有明显的优势。

一项入选1306例2型糖尿病患者的随机、对照研究中[13]，患者被随机分成四组：沙格列汀5mg+甲双胍500mg，沙格列汀10mg+二甲双胍500mg，沙格列汀10mg+安慰剂和二甲双胍500mg+安慰剂。在治疗的起始5周内，各组二甲双胍的剂量逐渐增加到最大（2000mg/d）。24周后，与单药治疗相比较，各组不良事件及低血糖事件发生率相当。提示了沙格列汀与二甲双胍联合使用，在增加药物种类及剂量的情况下，与二甲双胍单药治疗相比较，低血糖事件发生率未增加。不只是显示出联合用药的有效性，更说明了联合用药具有良好的安全性。在沙格列汀与二甲双胍联合治疗的Ⅲ期研究中，予2.5mg（每日1次）治疗，体重自基线至第24周后体重下降1.43kg[14]。沙格列汀联合二甲双胍治疗的患者体重平均下降1.1kg，而格列吡嗪与二甲双胍联合治疗的患者体重平均上升1.1kg，差异具有统计学意义（P＜0.0001）[15]。为比较西格列汀联合二甲双胍的安全性，1091例2型糖尿病患者随机分为6组：西格列汀100mg/二甲双胍1000mg、西格列汀100mg/二甲双胍2000mg、二甲双胍1000mg、二甲双胍2000mg、西格列汀100mg和安慰剂，各药物治疗组低血糖发生率较和安慰剂组相比没有显著差异，各联合治疗组的胃肠道不良反应发生率和各自的二甲双胍单药治疗组相似[16]。

一项比较单用二甲双胍不能有效控制血糖的2型糖尿病患者分别联用西格列汀和格列美脲的研究中，随机接受西格列汀（100mg/d）或格列美脲（1～6mg/d）治疗30周。结果显示，西格列汀组低血糖发生率为7％，格列美脲组22％，此外，西格列汀组平均体重下降0.8kg，格列美脲组增加1.2kg，两组间差异显著[17]。一项为期52周的比较维格列汀（50mg，每日2次，n=295）和吡格列酮（30mg，每日1次，n=281）分别联合二甲双胍（≥1500mg）的疗效和安全性的试验中，经过52周的联合治疗后，整体不良事件和外周水肿发生率相似，吡格列酮组平均体重增加2.6kg，而维格列汀组体重无明显增加[18]。

综上所述，大多数研究表明，DPP-4抑制剂对体重的影响是中性的，与磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物和胰岛素相比减少了体重的增加[19]。

二甲双胍有助于降低DPP-4活性

DPP-4是体内降解GLP-1活性的主要酶，通过分解GLP-1而使得肠促胰岛素效应降低，后者导致血糖升高，是2型糖尿病发病的重要机制之一。目前用于降低DPP-4活性的药物，即DPP-4抑制剂，能抑制DPP-4对GLP-1的降解作用，延长或增加GLP-1的作用，在血糖控制上体现出良好的优势。二甲双胍的主要作用机制主要是抑制肝糖原输出，改善胰岛素抵抗等。但二甲双胍具有许多降糖外的作用，如抗肿瘤、改善血脂、改善心血管事件预后等。二甲双胍是否对DPP-4的活性有影响尚未阐明。

有研究证实，2型糖尿病患者血浆空腹DPP-4活性较非糖尿病患者明显升高，而餐后的DPP-4活性在不同组间未显示出差异，DPP-4活性与FPG及HbA1c显著相关，与糖尿病病程、年龄及进餐和血糖波动无明显相关性[20]。DPP-4活性还与非酒精性脂肪性肝病有关，DPP-4活性与谷丙转氨酶及GGT一样，可能是非酒精性脂肪性肝病的一个重要的生化标志[21]。已经证实，二甲双胍可以改善脂肪肝患者的胰岛素抵抗，胰岛素抵抗与2型糖尿病发病及发展密切相关，同时，DPP-4在2型糖尿病发病中起了重要的作用，因此，有理由可推测，二甲双胍与DPP-4的活性之间可能存在某种联系。

意大利研究者对30例2型糖尿病患者和20例非糖尿病对照者进行血浆DPP-4活性比较，发现2型糖尿病患者的血浆DPP-4活性较非糖尿病患者高33％。在42例辅以基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，尽管HbA1c水平降低1.5％，但强化降糖并未降低DPP-4活性。然而，二甲双胍治疗却与DPP-4活性明显降低有关，且独立于年龄、性别、体质指数及HbA1c。据此认为，2型糖尿病患者的DPP-4活性增强，而二甲双胍可降低其活性[22]。如果这种情况得到更大样本的证实，并能进一步阐明2型糖尿病患者DPP-4活性升高的原因及二甲双胍降低DPP-4活性的机制，将给临床治疗带来新的思路。

DPP-4抑制剂可抑制餐间及夜间肝糖输出，并通过改善胰岛素抵抗进一步降低血糖，二甲双胍能够抑制肝糖输出，并增加外周组织对胰岛素的敏感性，二者联合安全有效、简单方便，是降糖药物的黄金搭档。

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