DPP-4抑制剂的药物经济学评价

上海交通大学医学院附属瑞金医院 姜慧婷 杨婉花

糖尿病的治疗费用极其高昂，其直接和间接费占整个国家卫生保健费用的2％～6％。因此，糖尿病患者安全、有效、经济用药极其重要，如何针对糖尿病的不同人群，选择具有良好经济学效益的治疗药物，是当前需要重视并解决的问题。

DPP-4抑制剂

近年来新开发的一系列新型降糖药物，包括GLP-1类似物和DPP-4抑制剂，都希望能够通过GLP-1通路来起到降血糖作用[1]，GLP-1及其受体与DPP-4成为2型糖尿病新的治疗靶点。

DPP-4抑制剂作为一种新型口服降糖药物，作用机制独特、服用方便、安全耐受。一方面可增加B细胞对葡萄糖刺激的敏感性和早时相胰岛素分泌，且不增加胰岛素分泌总量，改善B细胞功能；另一方面，降低A细胞不适当升高的胰升糖素分泌，降低空腹（FPG）和餐后血糖（PPG）水平。已有的临床试验证明，在单药或联合二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物和胰岛素使用时，均能持续有效地降低糖化血红蛋白水平、FPG和PPG。同时可以改善胰岛功能的紊乱，不增加体重和低血糖风险，安全性和耐受性良好。

ADA认为DPP-4抑制剂与二代磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物、GLP-1类似物一样，可与二甲双胍联用治疗单用二甲双胍血糖控制不佳的患者，或者在不适用于二甲双胍的人群（如肾损伤）中作为一线药物，或者用于三药联合治疗[2]。西格列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）是目前研究最为深入并已应用于临床的DPP-4抑制剂，另外尚有多个同类药物处于研发或刚刚批准上市[3]，但其成本-效果比值是否优于其他药物需要进一步研究。

药物经济学评价

近十几年来，医药工业迅速发展，药物品种与日俱增，治疗同一种疾病的药物至少有几十种，加之配伍及其他医疗方案的不断创新，选择合适的治疗方案成为社会关注的焦点。各国医疗保险费用年增长率明显高于国家财政增长率，卫生保健中的经济问题，特别是有关药物治疗的费用问题成为社会焦点。利用药物经济学选择合适的治疗方案，有助于合理分配、使用有限的卫生经费，提高其费用-成本价值。

长期以来，药品的研制开发及利用首要考虑的是安全性和有效性。随着人类社会卫生保健需求日益增加，药物治疗费用的迅速增长已经成为妨碍各国卫生事业发展的沉重负担。因此，药物的选用原则，除高效和安全外，药物治疗的费用问题（经济因素）作为指导临床治疗决策和合理用药的一个方面，近年备受关注。药物经济学（PE）是以卫生经济学为基础而发展建立的一门新型边缘学科。它是将经济学原理和方法应用于评价临床药物的治疗过程，并以此指导临床医生制定出合理的效果处方为主要宗旨的应用科学。药物经济学研究的主要目的不是片面地追求药物资源的最大节约，而是确保药物资源的充分利用，以实现健康状况的最大改善，即用有限的药物资源获得最大的健康水平。成本分析和收益评价是研究的两大要素，就是在成本和收益之间寻求一个最佳点，达到合理分配社会资源的目的。

药物经济学研究的方法主要有4种：最小成本分析（CMA）、成本-效益分析（CEA）、成本-效果分析（CBA）、成本-效用分析（CUA ）[4]。成本-效果分析和成本-效用分析是各个国家都推荐的方法[5]，其中成本-效果分析比较常用，成本-效用分析则是近年来较受推崇的评价方法，是未来药物经济学研究的热点[2]。运用模型进行预测也是很多国家都允许的经济学评价方法，特别是在缺乏临床数据时，大多数国家推荐适用标准疗法或常用疗法作为基本对照[3]。因此，药物经济学可称为评定药物治疗成本的科学，也是改善临床用药和医疗决策的信息基础。在指导临床合理用药，控制药品费用中发挥重要的作用。

DPP-4抑制剂的经济学评价

1.与传统口服降糖药的比较

欧洲六国联合进行的一项Sitagplitin与传统口服药物的经济学比较，采用JADE（The Januvia Diabetes Economic）模型，药物费用、不良反应费用及并发症直接相关费用取用各自国家的数额，贴现率也取各自国家的规定值。模型设计中，包括心肌梗死、充血性心衰、中风等不良反应的发生及危险因素（血脂、低血压、增加体重等）的控制，都对费用和生命质量有影响。 设计的三条比较路线：①与罗格列酮比较：二甲双胍→二甲双胍＋Sitagliptin/罗格列酮→二甲双胍+基础胰岛素→强化胰岛素治疗。二甲双胍+Sitagliptin/罗格列酮后部分由于初始效果不理想或不良反应直接进入二甲双胍+基础胰岛素治疗（此比例提前设定）。②与SU比较：除将罗格列酮换成SU外，其他与路线①步骤相同。③与SU比较：二甲双胍→二甲双胍＋Sitagliptin/SU→二甲双胍+基础胰岛素→强化胰岛素治疗。在二甲双胍+Sitagliptin/SU后部分换用二甲双胍+罗格列酮→二甲双胍+基础胰岛素→强化胰岛素治疗，换用二甲双胍+罗格列酮后部分也提前进入二甲双胍+基础胰岛素→强化胰岛素治疗。

结果显示，路线①中，Sitagliptin（相比罗格列酮）使质量调整生命年（QALY）增加了0.020～0.089，不论总费用的增加或减少，Sitagliptin都具有绝对的经济性，在三个国家相比罗格列酮能够节省费用或增量成本效果比（ICER）≤€4766/QALY。路线2中QALY增加了0.037～0.110，加用Sitagliptin使费用的大量增加后，此方案仍然具有经济性€5949～€20350/QALY。路线3中QALY增加了0.049～0.118，结果与路线2类似，Sitagliptin仍然是具有经济性的方案€6029～€13655/QALY。当改变临床疗效、费用、并发症和低血糖的效用值进行敏感性分析时，结果变化不大。所以在一定的阈值范围内（如英国￡20000～￡30000），相比SU和TZD，在初始二甲双胍控制血糖不理想的情况下联用Sitagliptin是很具有经济性的选择，特别是与TZD相比具有绝对的经济性，可减少医疗用费用[6]。

此项分析中对模型的描述非常详尽，对用药变化、不良反应及并发症的发生等使QALY改变进行了深入分析。但有评论认为，在采用胰岛素之前没有采用Sitagliptin+SU+二甲双胍三药联合是设计的不足。另有文献也对Sitagliptin与TZD类药物进行了经济学比较（只能得到摘要），结论相似。而制药公司向SMC（苏格兰医药协会）提供的Sitagliptin/TZD+二甲双胍+SU的模型预测两药物的经济学比较中，得到了很低的ICER，SMC在指出模型的问题及限制性后仍然接受了这份经济学比较的文件[7]。

加拿大的一项糖尿病二线药物（SU/TZD/DPP-4抑制剂/胰岛素）的成本-效果分析，没有纳入DPP-4抑制剂减少不良反应对QALY的影响，因而其结果是SU是最具经济性的二线药物，DPP-4抑制剂虽然在降低SU类药物的低血糖风险有优势，但是由于没有完整的安全性资料和巨大的成本费用而未被推荐[8]。

2.与胰岛素的比较

波兰的一项Saxagliptin与中性鱼精蛋白胰岛素的成本-效果分析，分别联合MF或SU治疗单用血糖控制不良的患者，采用Cardiff模型进行分析。其中费用的计算只考虑直接医疗费用，已发表文献中体重增加、严重低血糖和对注射的恐惧等负面作用的影响都纳入分析中，并对基于贴现率、血红蛋白阈值、低血糖发生率、胰岛素用量、体重影响等效用，进行单因素敏感分析；对性别、年龄、并发症的费用、胰岛素的体重影响等进行双因素敏感分析。结果显示，Saxagliptin和胰岛素在联用MF时，前者具有良好的经济性，$9966/QALY，联用SU时$8953。在意愿支付值为$36300时，相比胰岛素+二甲双胍+SU，Saxagliptin的三药联用有74％和76％的可能性是更具有经济性的选择。

在进行敏感度分析时，虽然ICER总在$18150范围内，但是在移除对使用胰岛素的恐惧的影响，基线糖化血红蛋白降至7％及移除胰岛素的所有不良作用（增加体重、注射恐惧、低血糖事件）时，ICER将分别升至$12938/QALY、$14640/QALY、$13038/QALY[9]。在一定程度上说明Saxagliptin并不具有稳定的经济学优势，容易受其他因素的影响。此项研究的不足还包括产生队列的人数相对较少（1000人）和费用计算的欠缺（缺少间接与隐性成本），此两项都将对此项分析的精确性产生影响。另外，由于胰岛素对控制血糖的重要地位，不推荐直接进行二者的经济学比较。推荐通过比较分析来明确何种条件下将该类药物与其他药物联用，在控制血糖与预防并发症的基础上延迟胰岛素介入治疗，或者明确联用该药物补充胰岛素治疗的不足是否比联用其他药物更具经济性。

3.与GLP-1类似物的比较

美国的一项经济学研究比较中，分别选用GLP-1类似物Exenatide、Sitagliptin和格列本脲作为二线治疗药物联合二甲双胍的方案（模型中设置血糖控制仍不理想的情况下换用罗格列酮或NPH胰岛素），计入包括体重改变、低血糖、恶心等胃肠道反应、上呼吸道感染及注射所带来的负面作用，按照2008年的治疗费用进行模拟。发现三种治疗策略在主要健康结果中有相同的收益，差异存在于不良反应方面，表现在生命质量的改变。与格列本脲相比，Sitagliptin增加的费用为 $20213/人，Exenatide为 $23849/人，主要的差异为药物费用。与格列本脲相比，Sitagliptin的ICER比为$169572/QALY，而Exenatide由于注射的不良反应和较高的药物价格使得其成为不具有经济性的选择。在敏感性分析中，将注射带来的负面作用降为0，结果将出现改变，其ICER比为 $932308/QALY，当药物价格进一步下降25％，其经济性将超过Sitagliptin，相比具有微弱的优势$167002/QALY。再假设药物引起的体重改变有终生影响（仍不考虑注射的负面作用），Exenatide也更具有经济性。说明相比SU与DPP-4抑制剂，GLP-1类似物所具有的优势在于降低体重；而DPP-4抑制剂具有的优势在于口服的便利性[10]。

欧洲的学者利用CORE糖尿病模型进行分析时发现，在传统口服治疗糖尿病药物失败时，相比Exenatide联用Liraglutide可增加0.12～0.17QALY，减少与糖尿病相关的大多数并发症的发生率；治疗费用与并发症相关费用，Liraglutide相比Exenatide增加€1023～€1866；增加每个QALY的费用为瑞士（€6902）、丹麦（€11805）、挪威（€13546）、芬兰（€8459）；荷兰（€8119）、奥地利（€8516）。因此认为，从医疗保健费用支付方观察，Liraglutide比Exenatide更经济[11]。那么相比Liraglutide，Sitagliptin是否更有经济性则需要重新比较。

另有一篇英国的文献显示，Liraglutide（1.2mg和1.8mg）相比Sitagliptin在增加一个QALY的费用分别为￡9851和￡10465。在意愿支付值为￡20000时，相比Sitagliptin，在77％和85％的事件中Liraglutide会被作为具有经济性的选择。当意愿支付值升至￡30000，这一比率也将提升至82％和92％。此研究中Liraglutide相比Sitagliptin增加的QALY主要来源于对血糖的降低程度和减轻体重的影响，不认为皮下注射对Liraglutide和Sitagliptin的效用产生影响[12]。

根据研发单位公布的Byetta与Bydureon（长效缓释制剂）的为期30周的比较研究结果：Bydureon每周只需注射一次，且降低HbA1c效果强于Byetta。所以分析现有的安全性和有效性数据，认为Bydureon更有发展前景。那么DPP-4抑制剂与GLP-1类似物这两类药物的经济学评价时，需要进行重新设定条件，特别是对注射的负面作用对QALY的影响，此种情况下的DPP-4抑制剂较其是否更有经济性，还需要更多证据支持的重新评价[13]。

总 结

从以上各类比较的结果可以看出，传统药物的不良反应和GLP-1类似物注射的不便性，是进行经济学比较的重要影响因素，特别是现今新型药物（GLP-1类似物和DPP-4抑制剂）对不良反应的作用更受到重视，使得其对QALY的贡献，有可能逆转其价格较高带来的劣势，从而成为具有经济性的选择[14]。

截至目前，一直没有关于DPP-4抑制剂的完整且系统的经济学评价，只有个别地区关于某种药物的成本-效果分析/成本-效用分析[15]，因而无法准确定位DPP-4抑制剂的经济性。在进行经济学比较时，特别是使用模型进行预测，一般只能选择两三个药物同时进行比较，那么如果没有选择某类药物中最具经济性的药物进行比较，因而无法明确两类药物哪一类更具经济性，使得一些决策无法凭借经济学比较的结果进行，如DPP-4抑制剂与GLP-1类似物究竟谁是更具经济性的选择，对于医生和患者的选用是至关重要的，但目前仍然没有特别权威的定论。对于DPP-4抑制剂同类药物的经济性比较也没有完整的概述，主要原因在于临床证据的积累不足。另外，有学者认为未来DPP-4抑制剂应用发展方向很可能是，在糖尿病早期增加复方药物的使用[16]，这也要求积累更多的新药安全性和有效性的证据，进行系统的经济学评价来明确其在2型糖尿病中的地位，指导应用。

DPP-4抑制剂类新药的问世为2型糖尿病的治疗开辟了新的途径和新思路，希望能有更多的相关的经济学评价资料和证据，来正确地指导临床合理使用，优化治疗方案，控制药品费用，减轻患者的经济负担。

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