致Q-T间期延长的药物及预防措施

白彩珍，庄洁，韩容

首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050

心电图是心脏在每个心动周期中，由起搏点，心房，心室相继兴奋，伴随着生物电的变化，通过心电描记器从体表引出的多种形式电位变化的图形。心电图是心脏兴奋的发生、传播及恢复过程的客观指标，用来协助诊断心血管系统疾病，可以反映内分泌失调、电解质紊乱、药物对心肌的影响。心电图中各波/波段代表心脏不同部位的电活动。其中Q-T间期为QRS起点至T波结束的时间，反映心室除极和复极所需时间。Q-T间期正常值为0.36±0.04s，常见异常主要为间期延长，严重时易引发尖端扭转型室速，进展为心室颤动和猝死。诱因包括低血钙、低血钾、冠心病、药物作用等。虽然Q-T间期延长引发多形性室性心动过速或尖端扭转型室性心动过速(TdP)，导致心室扑动或颤动比较罕见，但其为致命性心律失常，容易引起心源性猝死[1]。临床上多种药物种类可引起Q-T间期延长，加强对这些药物的认识，增强此类药物的使用指导，对提高临床合理安全用药，降低猝死的发生率有着重要意义。

1 易致Q-T间期延长的药物种类

1.1 抗心律失常药

临床上常见的容易引起Q-T间期延长的抗心律失常药包括：胺碘酮、索他洛尔、多菲利特、奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺、溴苄胺、氟卡胺、依布利特等。这些药物主要治疗室上性心动过速如心房颤动或扑动，亦可用来治疗室性心动过速如室性早搏，心律过快等。其中胺碘酮为III类抗心律失常药，作用机制是抑制心肌细胞内钾离子外流，与低血钾、其他延长Q-T间期的药物同用可加大其延长Q-T的副作用。依布利特延长Q-T间期的作用与剂量呈正相关但对于QRS波群时间和房室传导的影响较小[2]，主要用于正常窦性心律的维持。奎尼丁、丙吡胺和普鲁卡因胺等钠钾通道阻滞剂以及钾通道阻滞剂如索他洛尔、多菲利特、依布利特虽然可延长Q-T间期，但致TdP的几率小[3]。

1.2 抗感染药

1.2.1 大环内酯类 容易引起Q-T间期延长的大环内酯类主要包括克拉霉素、阿奇霉素、红霉素、罗红霉素和甲红霉素。当存在电解质紊乱，心功能不全、肝肾功能障碍时更易发生。大环内酯类引发Q-T间期延长呈浓度依赖性，作用机制主要是抑制整流钾电流(Ikr)离子通道，使心室肌细胞动作电位(APD)时间延长，导致Q-T间期延长。

1.2.2 喹诺酮类 作为临床常用的广谱、高效、低毒性的抗菌素，此类药物通过阻滞心肌细胞中钾离子外流来抑制Ikr，并因此延迟心脏再极化，延长Q-T间期。喹诺酮类对Ikr的阻滞作用以及使QTc延长的程度呈剂量依赖性，可以发生在首次负荷剂量，也可以在持续应用后，与血药浓度直接相关。喹诺酮类首先导致间期延长，进而出现非持续性尖端扭转型室性心动过速。目前临床广泛应用的药包括吉米沙星、氧氟沙星和环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星，其中莫西沙星诱发延长的危险性最大，环丙沙星引起QTc延长的风险最小。临床报道相对安全的药物包括氧氟沙星和环丙沙星，其次为左氧氟沙星[4,5]。左氧氟沙星与其他可能使QTc延长的药物联用时可能会导致QTc延长和多态室性心动过速。

1.2.3 抗真菌药 抗真菌药如酮康唑、咪康唑、克霉唑在特定情况下，也会引起Q-T间期延长，诱发TdP。此类药物含杂环氮原子结构，通过与细胞色素P450中的铁原子结合，抑制肝细胞色素P450 酶，导致延长Q-T间期的药物浓度升高。当与经肝脏细胞色素P450酶代谢的药物，如特非那定，红霉素，克拉霉素、罗红霉素、西沙比利等合用时，会引起体内药物浓度过高，引起Q-T间期延长。

1.3 中枢神经系统药

1.3.1 抗精神病药 可引起Q-T间期延长的药物主要包括氯丙嗪，氟哌啶醇，奋乃静等。此类药物引起Q-T间期延长的作用机制各不相同，氟哌啶醇通过阻断心肌细胞上快速延迟性Ikr离子通道引发Q-T间期延长，而氯丙嗪主要作用于钠离子通道。间期延长多发生于口服或静脉超量应用时。

1.3.2 抗抑郁药 抗抑郁药引起间期延长包括有阿米替林、丙咪嗪、多塞平、氯米帕明、地昔帕明和氟西汀等。阿米替林和氟西汀的机理也各不相同，阿米替林与丙咪嗪阻断心脏神经细胞摄取去甲肾上腺素，使心肌缺乏去甲肾上腺素，导致间期延长，诱发TdP；氟西汀阻断钠离子通道，增强短暂钾离子外流，从而缩短动作电位时间，产生心室肌内复极化离散和多发折返。

1.4 抗组胺药

抗组胺药阿司咪唑、阿伐斯汀、氯雷他定、特非那定、西替利嗪等均有可引起间期延长。主要作用机制是抑制Ikr离子通道，使APD延长。抗组胺药致心律失常作用与药物浓度，血钾、镁离子浓度有关。并且与其他延长复极药物合用是引起TDP的风险更大。

1.5 其他

此外，造影剂，激素类，抗肿瘤药物他莫昔芬，以及中药如含有乌头碱的生乌、草乌，或复方制剂如生脉注射液、精制蝮蛇抗栓酶等也有延长Q-T间期，引起TDP的风险等。

2 药物引起Q-T间期延长的因素

药物致Q-T间期延长作用机理主要包括以下几个方面：(1)阻断心肌细胞钾离子外流，导致心肌细胞动作电位时间延长，在心电图中表现为Q-T间期延长。非抗心律失常药物多为阻滞了心肌细胞的K+通道引起Q-T间期延长。如果心肌细胞Na+与Ca2+离子内流增加，也可引起Q-T间期延长；(2)通过细胞色素P450酶代谢的药物与药物间的协同作用。肝细胞中的细胞色素P450酶系是人体代谢药物的主要酶系，许多引起Q-T间期延长的药物通过其代谢。该酶系的活性除与遗传基因有关外，还受一些外源性物质的影响，如一些药物及食物可以抑制该酶系的作用。当可延长Q-T间期的药物与抑制细胞色素P450酶系的药物合用时，会减慢药物代谢速度，导致延长Q-T间期的药物浓度升高，最后引起Q-T间期延长。抑制细胞色素P450作用的药物与食物包括大环内酯类药物、酮康唑、葡萄柚等；(3)其他危险因素。研究表明，高龄患者，特别是女性，以及合并有心脏器质性病变，或电解质紊乱的患者、遗传易感性、肝肾功能障碍的患者，容易诱发药物引起Q-T间期延长[6]。非抗心律失常药在合并其他易患因素的情况下，TDP发生率会明显增加。

3 药物致Q-T间期延长的预防

3.1 定期审核处方 注重引起Q-T间期延长的危险因素。对于患者的所有用药要仔细检查，关注患者自身因素，了解患者健康状况，避免联合使用容易引起间期延长的药物，和与抑制细胞色素P450酶活性的药物合用。

3.2 进行心电监测 对于住院患者，如果病情严重，或者合并有心脏器质性病变，根据患者所用药物引起Q-T间期延长的严重程度，提醒医师进行心电监测，重视测量QTc，做到早发现，早处理。

3.3 药师与护士沟通 静脉给药是引发TdP的一个危险因素，不但因为静脉给药血药浓度短时间内快速升高，而且快速静脉滴注也更易引发心律失常。所以，日常工作中，临床药师可以向护士介绍引起Q-T间期延长药物，以及其他危险因素，帮助护士在为患者静脉给药，以及护士为患者提供口服药物时，注意控制滴速与观察患者服药后反应，观察心电监护。

3.4 患者用药教育 对于门诊患者与出院患者，应避免为患者使用容易引起Q-T间期延长的药物，并提供可能导致Q-T间期延长的药物目录，以及与该类药物合用，会诱发其促使Q-T间期延长的药物目录。如果确实需要，应指导患者按时按量服药，避免与抑制细胞色素P450酶活性的药物同用，确保用药安全。

4 小结

药物引起Q-T间期延长引发多形性室性心动过速或尖端扭转型室性心动过速(TdP)，导致心室扑动或颤动比较罕见，但其为致命性心律失常，容易引起心源性猝死。在临床用药中，医师和药师应该关注相关信息，掌握容易引起Q-T间期延长的药物目录，及其配伍禁忌，对需要使用致Q-T间期延长药物的患者，应及时了解个体患者的危险因素，综合考虑患者健康情况，根据药物的作用机理，制定合理的药物治疗措施，避免TDP的发生。

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