胰腺癌临床研究进展

一、生物标志物糖链抗原19-9在晚期胰腺癌患者接受含吉西他滨方案化疗预后中的预测价值

众所周知，糖链抗原19-9（CA19-9）是一种重要的胰腺癌生物标志物，目前在临床上已得到了广泛的应用。不过，学者们至今未能对如何解释胰腺癌患者血清CA19-9水平的变化达成共识，也未阐明其在胰腺癌患者临床治疗中的意义。

为此，美国俄亥俄州立大学癌症综合中心的研究者们对CA19-9在晚期胰腺癌患者接受含吉西他滨方案化疗预后中的预测价值进行探讨。他们选择了6个前瞻性临床试验，这6个研究来自于3家不同的医疗机构，均对包含吉西他滨在内的化疗方案在晚期胰腺癌中的疗效进行了评价。研究人员对这6项前瞻性临床试验进行了汇总分析。他们将化疗前所检测的患者血清CA19-9水平作为基线值，并记录了在给予连续多个周期化疗后重复检测得到的血清CA19-9水平，目的是为了评估化疗期间血清CA19-9水平的下降趋势与患者预后之间的关系。这项研究的结果发表在了2012年7月的《Cancer》杂志上。

汇总分析中，共纳入212名胰腺癌患者，其中局部晚期患者50例，转移性胰腺癌患者162例。212例胰腺癌患者化疗前血清CA19-9水平的基线值中位数为1 077 ng/mL（范围为15～492 241 ng/mL）。将所有患者按照血清CA19-9水平基线值中位数分成血清CA19-9低水平组（低于基线值中位数）和血清CA19-9高水平组（高于基线值中位数），然后比较这2组患者的生存情况。生存分析结果显示，血清CA19-9低水平组和高水平组的中位总生存时间分别为8.7和5.2个月，差异有统计学意义（P=0.001 8）；中位至疾病进展时间分别为5.8和3.7个月，差异无统计学意义（P=0.082）。2个周期化疗后，血清CA19-9水平较基线值最多升高5％的患者与升高≥5％的患者相比，前者具有更好的中位总生存时间（2组分别为10.3和5.1个月，P=0.002 2）和中位至疾病进展时间（2组分别为7.5和3.5个月，P=0.000 5）。

通过分析，研究者得出结论，认为对于接受含吉西他滨方案化疗的晚期胰腺癌患者来说，化疗前血清CA19-9水平基线值是一个预后预测因子。然而，在完成第2个周期化疗后，血清CA19-9水平下降并不能预测中位总生存时间或中位至疾病进展时间的改善。由此可见，在临床试验中，血清CA19-9水平下降不是一个可用来替代终点指标的有用标志物。在临床上，给予2个周期化疗后，血清CA19-9水平较基线值升高≥5％是预后不良的预测因子。

（白 云 翻译整理）

[英文原文] Bauer TM, El-Rayes BF, Li X, et al.Carbohydrate antigen 19-9 is a prognostic and predictive biomarker in patients with advanced pancreatic cancer who receive gemcitabinecontaining chemotherapy：A pooled analysis of 6 prospective trials.Cancer, 2012 Jul 11.doi：10.1002/cncr.27734.[Epub ahead of print]

二、吉西他滨和奥沙利铂诱导化疗后1周2次吉西他滨输注联合同期体外放疗的新辅助方案治疗局部晚期胰腺癌

目前，局部晚期胰腺癌患者的新辅助治疗已成为该研究领域的热点。既往的研究表明，放化疗可能提高局部晚期胰腺癌的根治性切除率。意大利都灵大学癌症研究与治疗研究所的研究人员在前期的研究中已证实，局部晚期胰腺癌患者接受放化疗可显著提高疾病控制率，并获得了14个月的中位生存时间。此次，他们又设计了一种新的新辅助治疗方案，即吉西他滨和奥沙利铂诱导化疗后1周2次吉西他滨输注联合同期体外放疗，旨在进一步评价这种诱导化疗后继以放化疗的新辅助治疗方案在局部晚期胰腺癌治疗中的价值，这项研究的结果发表在了2012年7月的《Cancer》杂志上。

该研究的设计思路是，局部晚期胰腺癌患者首先接受吉西他滨1 000 mg/m2联合奥沙利铂100 mg/m2的诱导化疗，对于诱导化疗后未出现疾病进展的患者，则继续给予吉西他滨50 mg·m–2·d–21周2次的化疗，并进行同期50.4 Gy的放疗，并最终评估手术切除率。

这项临床研究共纳入39例局部晚期胰腺癌患者，其中15例为边缘可切除肿瘤，24例为不可切除肿瘤。所有39例患者均对该新辅助治疗方案耐受良好。39例患者中，29例获得了疾病控制。有2例患者在吉西他滨联合奥沙利铂诱导化疗后出现疾病进展，7例患者在放化疗后出现疾病进展。研究人员对所有患者均进行了随访，中位随访时间为13个月，结果显示中位无进展生存时间为10.2个月。其中，边缘可切除肿瘤患者的中位无进展生存时间为16.6个月，不可切除肿瘤患者的中位无进展生存时间为9.1个月，差异有统计学意义（P=0.056）。39例患者的中位总生存时间为16.7个月，其中边缘可切除肿瘤患者为27.8个月，不可切除肿瘤患者为13.3个月，差异也有统计学意义（P=0.045）。39例患者中，有11例患者（其中9例为边缘可切除肿瘤患者，2例为不可切除肿瘤患者）成功接受了手术治疗。成功切除肿瘤的患者较未能切除肿瘤的患者获得了更长的中位无进展生存时间（分别为19.7和7.6个月），差异有统计学意义。成功切除肿瘤的患者和未能切除肿瘤患者的中位总生存时间分别为31.5和12.3个月，差异有统计学意义（P＜0.001）。

这项的研究结果证实了研究人员的假设，即给予局部晚期胰腺癌患者吉西他滨联合奥沙利铂诱导化疗后继以放化疗的新辅助治疗方案是可行的。边缘可切除肿瘤与不可切除肿瘤患者均能从该新辅助治疗方案中获益，提高肿瘤切除率，并改善生存时间。不过，研究人员也指出，鉴于样本量的关系，对这一结论还有待今后作进一步的验证。

（白 云 翻译整理）

[英文原文] Leone F, Gatti M, Massucco P, et al.Induction gemcitabine and oxaliplatin therapy followed by a twice-weekly infusion of gemcitabine and concurrent external-beam radiation for neoadjuvant treatment of locally advanced pancreatic cancer：A single institutional experience.Cancer, 2012 Jul 6.doi：10.1002/cncr.27736.[Epub ahead of print]

三、FOLFIRINOX新辅助化疗治疗不可切除或边缘可切除局部晚期胰腺癌的回顾性研究

胰腺癌的预后很差，5年总生存率只有6％。 2011年，美国因胰腺癌死亡37 660例。胰腺癌是美国第4大癌症死因。手术依然是治愈胰腺癌的最佳治疗选择，但是临床上只有10％～20％的患者在确诊时有机会获得根治性切除。高达40％的新诊断病例由于肿瘤侵犯血管而被归为不可切除的局部晚期胰腺癌患者。自新辅助化疗应用以来，有1/3最初为局部晚期的不可切除肿瘤可转变成可切除。FOLFIRINOX方案（5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康和奥沙利铂）在体能状况较好的转移性胰腺癌患者中，显示出优于吉西他滨的疗效。为此，美国迈阿密大学Sylvester综合癌症中心的研究人员对新辅助化疗方案FOLFIRINOX对局部晚期胰腺癌的疗效。这项回顾性研究的结果发表在2012年5月的《BMC Cancer》杂志上。

在这项回顾性系列研究中，研究人员收集了以FOLFIRINOX作为新辅助化疗方案，并同时接受生长因子支持治疗的不可切除局部晚期胰腺癌患者。这次研究的主要观察是R0切除率。

研究人员对18例以FOLFIRINOX作为新辅助化疗方案的不可切除或边缘可切除局部晚期胰腺癌患者进行了回顾性分析，这18例患者的中位年龄为57.5岁，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状况评分为0或1。其中，11例（61％）患者的肿瘤位于胰头部位，9例（50 ％）患者在化疗前先放置了胆管支架。18例患者共完成146个周期的化疗，每一例患者平均接受了8个周期的化疗。在达到最大缓解率或对化疗耐受的情况下，7例（39％）患者经影像学检查判断为可切除，其中5例患者接受了R0切除，1例接受了R1切除，1例在术中被判定为不可切除。在完成FOLFIRINOX化疗后依然属于不可切除胰腺癌的剩余11例患者中，3例在接受联合放化疗后达到了R0切除。总的R0切除率为44％（95％可信区间为22％～69％）。在完成13.4个月的中位随访期后，结果显示1年无进展生存率为83％（95％可信区间为59％～96％），1年总生存率为100％（95％可信区间为85％～100％）。3/4级化疗相关不良反应包括中性粒细胞减少（22％）、中性粒细胞减少性发热（17％）、血小板减少症（11％）、疲乏（11％）和腹泻（11％）。最常见1/2级不良反应包括中性粒细胞减少（33％）、贫血（72％）、血小板减少症（44 ％）、疲乏（78％）、恶心（50％）、腹泻（33％）和神经病变（33％）

研究人员由此得出初步结论，对于不可切除的局部晚期胰腺癌患者来说，FOLFIRINOX继以联合放化疗是一种可行的新辅助治疗。研究人员对44％的R0切除率很有兴趣，今后将对此开展进一步的研究。

（白 云 翻译整理）

[英文原文] Peter J Hosein, Jessica Macintyre, Carolina Kawamura, et al.A retrospective study of neoadjuvant FOLFIRINOX in unresectable or borderline-resectable locally advanced pancreatic adenocarcinoma.BMC Cancer, 2012；12：199.

四、美国胰腺癌的治疗费用及其趋势

在全球范围内，胰腺癌已成为重要的疾病负担，中国胰腺癌的发病率也逐年升高，已成为严重危害人民身体健康和生命的恶性肿瘤。在美国，胰腺癌已成为令人关注的重大疾病负担，其病死率和死亡率都很高，而老年人是这种癌症的首要患病人群。为了治疗胰腺癌而支出的大量医疗费用，已成为值得关注的社会问题。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心流行病学与生物统计学部门健康结局研究小组开展了一项调查研究，旨在通过一个美国医疗保险计划受益人的人群队列，估计美国国内与胰腺癌医疗相关的直接费用，同时评估各种治疗方案和卫生保健服务支出在总体医疗费用中所占的比例，以及治疗费用的时间变化趋势。这项研究的结果发表在了2012年7月的《Cancer》杂志上。

研究人员通过监测、流行病学和预后（Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）计划-美国医疗保险计划链接数据库，确认美国2000—2007年被诊断为胰腺癌的年龄≥66岁的老年患者，然后根据美国医疗保险计划总支付金额以及各类医疗护理的支付金额，估算总的直接医疗费用，并从中减去美国医疗保险计划非癌症配对队列的医疗支出，以估算与胰腺癌相关的医疗费用。

研究结果显示，2000—2007年，总计15 037例年龄≥66岁的老年患者被诊断为胰腺癌，其中97％的患者自确诊起直至死亡均具备完整的临床资料。平均总的直接医疗费用为65 500美元，其中局部可切除胰腺癌患者的平均总支出（134 700美元）高于局部不可切除患者（65 300美元）或远处转移患者（49 000美元）。在全部的医疗费用中，住院费用以及与胰腺癌相关的操作费用总计占了最大的一部分。从2000—2007年的情况来看，总的医疗费用略有增加（P=0.05）。与胰腺癌相关的平均支出为61 700美元。

上述研究数据揭示了胰腺癌不仅预后差、生存时间短，其带给老年患者的经济负担也相当的沉重。研究人员还预计，随着今后全球人口趋势的变化（老龄化日益显著）、靶向治疗在临床上的应用不断增加以及一些筛查策略可能进入实施阶段，这些变化均可能影响未来胰腺癌的治疗模式及其医疗费用的支出。胰腺癌的治疗费用将继续成为许多胰腺癌患者及其家属非常关注的重要话题。

（白 云 翻译整理）

[英文原文] O’Neill CB, Atoria CL, O’Reilly EM, et al.Costs and trends in pancreatic cancer treatment.Cancer, 2012 Mar 13.doi：10.1002/cncr.27490.[Epub ahead of print]

五、局部晚期胰腺癌患者接受放化疗之前进行新辅助化疗的远期结局

以

往研究显示，在放化疗之前实施新辅助

化疗可能改善局部晚期胰腺癌患者的临床结局，但是学者们在确认何为最佳方案上仍存有较大争议，此外，之前的研究也很少报道长期随访的结果，因此目前对于这类治疗对患者远期结局的影响仍所知有限。

美国马萨诸塞州波士顿市的哈佛肿瘤放射学项目的研究人员对这一问题进行了探索，旨在给出长期随访的结果，为临床决策提供重要的依据。这项研究的结果发表在了2012年6月的《Cancer》杂志上。

研究纳入2005—2009年共计70例连续的局部晚期胰腺癌患者，这些患者均接受了放化疗，其中46例为不可切除肿瘤患者，24例为边缘可切除肿瘤患者。70例患者常规接受了总剂量50.4 Gy（分割次数为28次，91％的患者）的放疗，并行同期5-氟尿嘧啶（84％的患者）或卡培他滨（14％的患者）的化疗。在这70例患者中，40例仅接受放化疗，另30例患者在放化疗前还接受了中位时间4个月的新辅助化疗（93％的患者接受的是吉西他滨新辅助化疗）。新辅助化疗后，无患者出现疾病进展，因此继续进行放化疗。

70例患者的中位随访时间为14.2个月（范围为3～57个月）。单纯放化疗组中53％的患者以及放化疗前行新辅助化疗组中83％的患者在诊断时为不可切除肿瘤患者；在完成放化疗后，两组中各有20％的患者接受了手术切除。与单纯放化疗组相比，放化疗前行新辅助化疗组的患者显示出更好的中位总生存时间（总生存时间分别为18.7和12.4个月，P=0.02）和无进展生存时间（分别为11.4和6.7个月，P=0.02）。多因素分析结果显示，接受新辅助化疗（校正风险比为0.49，95％可信区间为0.28～0.87；P=0.02）和外科手术切除（校正风险比为0.38，95％可信区间为0.17～0.85；P=0.02）与总生存时间的改善具有相关性。

通过这项随访研究，该项目的专家指出，以吉西他滨为基础的新辅助化疗可为那些将从放化疗中获得最大收益的患者，带来显著的生存优势。在放化疗前行新辅助化疗的局部晚期胰腺癌患者的中位生存时间与接受手术切除患者是相似的。

（白 云 翻译整理）

[英文原文] Arvold ND, Ryan DP, Niemierko A, et al.Long-term outcomes of neoadjuvant chemotherapy before chemoradiation for locally advanced pancreatic cancer.Cancer, 2012 Jun 15；118（12）：3026-3035.doi：10.1002/cncr.26633.Epub 2011 Oct 21.

六、新辅助治疗对手术切除胰腺癌患者结局的影响：加拿大癌症机构的临床实践

胰腺癌患者在切除肿瘤后，其预后依然很差。2004年，欧洲胰腺癌研究小组（European Study Group for Pancreatic Cancer，ESPAC）的ESPAC1研究揭示，采用5-氟尿嘧啶的新辅助化疗可改善这类患者的总生存时间。随后，英属哥伦比亚癌症研究所（British Columbia Cancer Agency，BCCA）提出了相关指导，将新辅助治疗作为接受手术切除的胰腺癌患者的标准治疗。

为此，加拿大癌症研究所的研究人员开展了一项比较研究，旨在对比分析英属哥伦比亚癌症研究所在开展新辅助治疗前的年代（2000—2004年）与开展新辅助治疗年代（2005—2008年），手术切除胰腺癌患者的无进展生存时间情况。这项研究的结果发表在了2012年6月的《American Journal of Clinical Oncology》杂志上。

研究人员选择了2000—2008年在温哥华综合医院（Vancouver General Hospital）接受胰腺癌切除术的患者，这些患者均经病理学检查明确诊断。他们从癌症事务资讯系统（Cancer Agency Information System）和英属哥伦比亚癌症研究所药房数据库中获得转诊至英属哥伦比亚癌症研究所的患者及其治疗记录，并对病历资料进行了全面的复习，从中提取出患者及其肿瘤的基本特征信息以及患者的无进展生存时间和总生存时间。同时，采用log-rank检验比较2个年代的临床结局。

在开展新辅助治疗前的年代，共记录了53例胰腺癌切除病例，其中64％的患者是被转至英属哥伦比亚癌症研究所的。这些患者的中位年龄为65岁，其中59％的患者的病理学诊断结果为低分化癌，38％的患者的手术切缘为阳性。约有24％的患者接受了新辅助治疗，所采用的化疗药物均是5-氟尿嘧啶。

在启动新辅助治疗后的年代，共记录了64例胰腺癌切除病例，其中86％的患者是被转至英属哥伦比亚癌症研究所的。这些患者的中位年龄为65岁，其中34％的患者的病理学诊断结果为低分化癌，34％的患者的手术切缘为阳性。约有69％的患者接受了新辅助治疗，所采用的化疗药物不只限于5-氟尿嘧啶（61％的患者接受了5-氟尿嘧啶的新辅助化疗，39％的患者接受了吉西他滨的新辅助化疗）。

在未能接受新辅助化疗的主要原因方面，转院延误或在转院时已发现远处转移占45％，体能状态评分较差占35％。在开展新辅助治疗前的年代，无进展生存时间为13个月；而在启动新辅助治疗后的年代，无进展生存时间为15个月。两者的差异无统计学意义（P=0.55）。总生存时间在开展新辅助治疗前的年代以及启动新辅助治疗后的年代分别为19和18个月，差异也无统计学意义（P=0.59）。

从上述研究结果可以看出，自从新辅助治疗实施以来，尽管接受转院或治疗的患者比例有了一定程度的增长，但是仍有超过30％的患者依然未接受新辅助治疗或完成新辅助治疗。此外，这项单中心系列研究的结果显示，开展新辅助治疗前的年代与启动新辅助治疗后的年代，其生存结局无明显差异。因此，研究人员指出，今后应通过开展多中心大样本的临床研究以验证新辅助治疗对于远期结局的价值。

（白 云 翻译整理）

[英文原文] Kim C, Owen D, Gill S.Real-world impact of availability of adjuvant therapy on outcomes in patients with resected pancreatic adenocarcinoma：a Canadian Cancer Agency experience.Am J Clin Oncol, 2012 Jun；35（3）：212-215.

七、白蛋白结合型紫杉醇二线治疗晚期胰腺癌的Ⅱ期临床试验

N ab-paclitaxel（Abraxane）是由Abraxis生命科学公司研发的一种白蛋白结合型紫杉醇。该药物目前已获得批准用于治疗晚期乳腺癌患者。在胰腺癌方面，nab-paclitaxel也已显示出可破坏胰腺癌肿瘤基质的作用。研究发现，胰腺癌细胞及周围基质表达有富含半胱氨酸的酸性分泌卵白，该卵白可被白蛋白结合型紫杉醇识别并结合，导致更多的紫杉醇作用于肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞坏死。在以往的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，nab-paclitaxel联合吉西他滨显示出在胰腺癌中的疗效。为此，美国迈阿密大学和霍普金斯新加坡国际医学中心的研究人员设计了一项Ⅱ期临床试验，旨在评估nab-paclitaxel单药二线治疗复治胰腺癌患者的疗效。这项研究的结果发表在了2012年2月的《American Journal of Clinical Oncology》杂志上。

在这项Ⅱ期临床试验中，纳入了以往接受以吉西他滨为基础的化疗后出现疾病进展的晚期胰腺癌患者，这些患者接受了nab-paclitaxel治疗，用药方式为nab-paclitaxel 100 mg/m2静脉滴注30 min，第1、8和15天，28 d为1个化疗周期。设定的主要终点指标是6个月的总生存情况，次要终点指标是nabpaclitaxel治疗的有效率、无进展生存时间、用药安全性以及药物毒性。治疗有效率的计算方式按照实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）。

这项研究共纳入了19例晚期胰腺癌患者，中位年龄为61岁，其中9例（47％）患者为男性，18例（95％）为Ⅳ期患者。最终的研究结果显示，主要终点指标6个月的总生存率达到了58％（95％的可信区间为33％～76％），中位总生存时间估计为7.3个月（95％的可信区间为2.8～15.8个月）。次要终点指标中位无进展生存时间为1.7个月（95％的可信区间为1.5～3.5个月）。19例患者中，有1例患者获得了部分缓解，并得到了确认；6例（32％）患者获得了他们的最佳疗效——疾病稳定。在药物毒性方面，非血液学毒性大多为轻度，主要包括1～2级的恶心（63％）、食欲减退（47％）、低钙血症（37％）和呕吐（26％）。3～4级的中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少性发热和贫血的发生率分别为32％、11％和11％。值得关注的是，在15例可获得肿瘤标本的患者中，只有2例的肿瘤为富含半胱氨酸的酸性蛋白染色阳性，但其中无患者获益于这项治疗。

研究人员由此认为，nab-paclitaxel是一种耐受性良好的药物。这项临床试验的结果提供了初步证据，证实了nab-paclitaxel在以往接受以吉西他滨为基础的化疗后出现疾病进展的晚期胰腺癌患者中的抗肿瘤活性。

（白 云 翻译整理）

[英文原文] Hosein PJ, de Lima Lopes G Jr, Pastorini VH, et al.A phase Ⅱ trial of nab-paclitaxel as second-line therapy in patients with advanced pancreatic cancer.Am J Clin Oncol, 2012 Feb 2.[Epub ahead of print]

八、不可切除胰腺癌在放射治疗同期每周奥沙利铂和吉西他滨化疗，以及放疗同期奥沙利铂、吉西他滨和厄洛替尼联合化疗治疗不可切除胰腺癌的Ⅰ期双队列研究

以往研究已证实了吉西他滨的放射增敏作用，在联合标准放射治疗时，必须将吉西他滨的用药剂量比常规剂量减少约10％。奥沙利铂和厄洛替尼也显示出一定的放射增敏作用。体外实验显示，奥沙利铂和吉西他滨具有协同作用。为此，美国俄亥俄州立大学、美国维克森林大学Baptist医学中心和美国北卡罗来纳大学的研究人员开展了一项研究，旨在确定在局部晚期和转移范围较小的胰腺癌或胆管癌中，标准放射治疗同期奥沙利铂和吉西他滨化疗的最大耐受剂量，以及在标准放射治疗同期奥沙利铂、吉西他滨和厄洛替尼联合化疗的最大耐受剂量。这项研究的结果发表在了2012年4月的《American Journal of Clinical Oncology》杂志上。

这项研究采用了经修改的3+3剂量增加设计方案，每天1.8 Gy的标准放射治疗（总放射剂量50.4 Gy）期间，检测4个剂量水平奥沙利铂和吉西他滨每周1次化疗最多用药6周的毒性反应。任何的4级或3级毒性引发的治疗延迟＞1周，则被定义为剂量限制性毒性。此外，在经修改的3+3设计方案中，按照剂量增级-降级的规则，在一个指定的队列中，3例患者中有2例出现剂量下降，则被算作剂量限制性毒性。

这项研究共纳入18例胰腺癌患者。在第3个队列中，有1例患者发生4级转氨酶升高，因而必须扩大队列。第4个队列，即最高的计划剂量队列中，无剂量限制性毒性。研究结果显示，在标准放射治疗50.4 Gy时，推荐的同期化疗的Ⅱ期试验剂量，奥沙利铂为50 mg·m–2·wk–1以及吉西他滨为200 mg·m–2·wk–1。最常见的3级毒性反应为恶心（22％）、转氨酶升高（17％）、白细胞减少（17％）和高血糖（17％）。18例患者的中位无进展生存时间为7.1个月（95％可信区间：4.6～11.1个月），中位总生存时间为10.8个月（95％可信区间：7.1～16.7个月）。在第1级的剂量设计水平，加入厄洛替尼后患者的耐受性很差，因此联合用药研究在该项研究实施的早期阶段即被终止了。

这项Ⅰ期临床的结果表明，奥沙利铂50 mg·m–2·wk–1联合吉西他滨200 mg·m–2·wk–1同期标准放射治疗胰腺癌的毒性可以接受，并显示出令人关注的抗肿瘤活性。

（白 云 翻译整理）

[英文原文] Raftery L, Tepper JE, Goldberg RM, et al.A two-cohort phase 1 study of weekly oxaliplatin and gemcitabine, then oxaliplatin, gemcitabine, and erlotinib during radiotherapy for unresectable pancreatic carcinoma.Am J Clin Oncol, 2012 Apr 27.[Epub ahead of print]

九、S-1二线治疗复发性胰腺癌患者的疗效

替吉奥胶囊（S-1）是一种复方口服化疗药，由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾这3种药物按照特定比例配伍而成，其中主要药物是替加氟，可在体内转换成5-氟尿嘧啶而起到杀灭肿瘤细胞的作用。日本的S-1临床试验起始于1993年，结果显示S-1对许多种癌症都具有良好的抗肿瘤效果，包括胃癌、结肠直肠癌、头颈部癌症、非小细胞肺癌和乳腺癌。目前，S-1已经被批准用于上述癌症的治疗，并且被广泛地应用于单药疗法或与细胞毒性药物联合的化学治疗中。一项关于晚期胰腺癌伴远处转移的Ⅲ期临床试验的结果显示，治疗有效率为21.1％，至疾病进展时间为77 d，中位生存时间为169 d。另一项晚期胰腺癌的Ⅱ期临床试验结果显示，有效率为37.5％，至疾病进展时间为113 d，中位生存时间为281 d。2006年，日本批准将S-1应用于胰腺癌的治疗。

目前在日本，联合吉西他滨的辅助化疗是接受手术切除的胰腺癌患者的标准治疗方案。然而，对于辅助化疗后出现肿瘤复发的胰腺癌患者的合适治疗方案，却很少有研究进行过相关报道。为此，日本弘前大学的研究人员开展了一项回顾性研究，旨在评估吉西他滨辅助治疗后复发的胰腺癌患者接受S-1（一种口服的氟嘧啶衍生物）二线治疗的疗效和安全性。这项研究的结果发表在了《Oncology Letter》杂志上。

在日本弘前大学医院胃肠外科，共有51例在接受根治性切除和术后吉西他滨辅助化疗后发生复发的胰腺癌患者。其中，26例患者接受了S-1单药治疗（饭后口服80 mg/m2，2次/d，连续14 d，然后休息7 d），即S-1治疗组；其余25例患者依然继续接受吉西他滨的治疗，而未接受其他抗肿瘤药物的治疗，即吉西他滨/最佳支持治疗组。51例患者均接受了随访，中位随访时间为35个月，结果显示S-1治疗组和吉西他滨/最佳支持治疗组的总生存时间分别为20.9和13.7个月，差异有统计学意义（log-rank 检验，P=0.015 7）。此外，2组患者复发后生存时间的差异也有统计学意义（复发后中位生存时间分别为11.4和6.20个月，log-rank 检验，P=0.002 5）。S-1治疗组患者的无进展生存时间为5.3月。在不良反应方面，S-1治疗组的3～4级血液学和非血液学毒性未有增加。

通过这项回顾性分析，研究人员认为，S-1联合吉西他滨术后辅助化疗二线治疗复发性胰腺癌是一种有效且可使患者获益的治疗策略。

（白 云 翻译整理）

[英文原文] Yoshikawa T, Ogasawara H, Yonaiyama S, et al. Effects of S-1 as a second-line chemotherapy for patients with relapsed pancreatic cancer.Oncol Lett, 2011, 2（6）：1313-1317.

十、新辅助放化疗在局部晚期胰腺癌中的价值

目前，新辅助放化疗在提高局部晚期胰腺癌手术切除率中的作用日益受到临床肿瘤医师的重视。德国海德堡大学的研究人员对局部晚期胰腺癌患者接受新辅助放化疗的疗效以及二期手术可切除率进行了评价。这项研究的结果发表在2012年7月的《Radiation Oncology》杂志上。

德国的这项单中心研究共纳入了215例局部晚期胰腺癌患者，这些患者均接受了术前新辅助放化疗。放疗方案：中位总剂量52.2 Gy，分次剂量为1.8 Gy。放疗同期给予吉西他滨化疗，具体方案为吉西他滨每周300 mg/m2，随后给予足量吉西他滨（1 000 mg/m2）的辅助化疗周期。在完成新辅助放化疗后，对这些患者重新进行分期，以评估二期手术切除的可能性。观察指标包括总生存时间和无病生存时间，并对预后因素进行了评估。

新辅助放化疗后，在所有患者中，起初为不可切除局部晚期胰腺癌的26％的患者，选择了二期手术切除。其中，39.2％的患者获得了R0切除（切缘无癌细胞的完整切除），41.2％的患者获得了R1切除（镜下见切缘有癌细胞），11.8％的患者获得了R2切除（肉眼可见切缘癌细胞），7.8％的患者为Rx切除。在新辅助放化疗后获得完整切除的患者，其中位总生存时间为22.1个月，明显优于未能切除患者的11.9个月，差异有统计学意义。全部215例患者的中位总生存时间和无疾病生存时间分别为12.3和8.1个月。在绝大多数患者中，首发疾病进展部位为肝脏（52％）和腹膜转移（36％）。

通过这项研究，局部晚期胰腺癌患者在接受以吉西他滨为基础的新辅助放化疗后可显著提高肿瘤切除率，由此证实了新辅助放化疗在提高局部晚期胰腺癌手术切除率中的作用。此外，这些患者在获得肿瘤完全切除后，也获得了相对延长的生存时间。

（白 云 翻译整理）

[英文原文] Daniel Habermehl, Kerstin Kessel, Thomas Welzel, et al.Neoadjuvant chemoradiation with Gemcitabine for locally advanced pancreatic cancer.Radiat Oncol, 2012；7：28.

十一、局部不能切除胰腺癌接受吉西他滨联合放疗的Ⅱ期临床试验：Hoosier肿瘤学小组的一项研究

美国印第安纳大学Melvin and Bren Simon癌症中心开展了一项Ⅱ期研究，旨在评估每周吉西他滨化疗联合体外放射治疗在不可切除局部晚期胰腺癌中的安全性和疗效。这项研究的结果发表在《American Journal of Clinical Oncology》杂志上。

这项研究纳入的局部晚期胰腺癌患者均经病理组织活检确诊，无肿瘤转移证据。治疗计划A期间，患者接受了每周吉西他滨600 mg/m2静脉注射，并行同期放射治疗（1.8 Gy/d，每周5 d）。在完成治疗计划A约4周后，开始实施治疗计划B：无进展患者接受每周吉西他滨1 000 mg/m2的治疗，用药时间为第1、8和15天，28 d为1个化疗周期，共化疗6个周期或直至疾病进展。

2001年4月—2003年4月，在接受评估的28例患者中，24例（86％）完成了治疗计划A。约22例患者发生了3级毒性反应，主要为血液学毒性（43％）和胃肠系统不良反应（36％）。3例（11％）患者发生了4级毒性反应（1例为高胆红素血症，1例为感染，1例为呼吸困难）。所有入组患者的中位随访时间为10个月（1～63个月）。在最后随访时，6例（21％）患者获得放射影像学的部分缓解，16例（57％）患者获得疾病稳定，5例（18％）患者疾病进展，1例（4％）患者无法评价疗效。4例（14％）患者接受了外科手术（2例获得了R0切除）。中位至进展时间为6个月（0～36个月）。中位生存时间为10.3个月（95％可信区间为7.9～14.6个月）。1年和2年生存率分别为30％和11％。在最后分析时，除2例患者以外，其余患者均死亡。

吉西他滨联合放射治疗的抗肿瘤活性和毒性反应提示，在局部晚期胰腺癌患者中采用该方案治疗是安全的。

（白 云 翻译整理）